초록 ▼

본 과제에서는 산업용 용매로 널리 쓰이는 이 염화메탄이 체내 대사활성에 주는 영향에 관하여 연구실험하였다. 이 염화메탄은 MFO 의존성 대사활성에 의해 일산화탄소로 대사된다. 그 결과 랫트의 혈액중 COHb level을 현저하게 증가시키나 그 최고 농도는 본 실험에 사용된 최소 용량 (3 mmol/㎏, ip)에서 약 10％에 달하며 이 염화메탄의 용량을 증가시켜도 COHb level 은 더 상승하지 않아 이 용매의 일산화 탄소로의 체내 대사전환반응은 포화되는 것으로 보인다. 한편 동시에 투여된 hexobarbital 과

본 과제에서는 산업용 용매로 널리 쓰이는 이 염화메탄이 체내 대사활성에 주는 영향에 관하여 연구실험하였다. 이 염화메탄은 MFO 의존성 대사활성에 의해 일산화탄소로 대사된다. 그 결과 랫트의 혈액중 COHb level을 현저하게 증가시키나 그 최고 농도는 본 실험에 사용된 최소 용량 (3 mmol/㎏, ip)에서 약 10％에 달하며 이 염화메탄의 용량을 증가시켜도 COHb level 은 더 상승하지 않아 이 용매의 일산화 탄소로의 체내 대사전환반응은 포화되는 것으로 보인다. 한편 동시에 투여된 hexobarbital 과 antipyrine -MFO 활성에 의해 대사분해되는- 의 혈중농도나 반감기에 이 염화메탄은 영향을 주지 못하였다. 이 결과는 이염화메탄의 용량을 증가시키거나 두여시간을 변경시켰을 때도 동일하였다. 또 MFO 에 의존하지 않는 대사반응에 의해 분해되는 ethanol의 체내소실에도 이염화메탄은 영향을 주지 않았다. 한편 이염화메탄을 하루 2 회씩, 2 주간 도안 반복적으로 투여하여 간세포내에 일산화탄소에 의한 일정수준의 저산소중을 장기간 유발하고 간대사능력의 변화를 in vitro drug metabolizing activity와 cytochrome P-450 level 을 지표로 측정하였으나 대조군에 비해 차이를 보이지 않았다. 반복적인 이염화메탄의 투여에 의해서도 간독성의 지표로 사용되는 SDH, GPT, GOT 에는 변화를 보이지 않아 타 halogenated hydrocarbons과는 달리 이염화메탄의 간독성 유발성은 대단히 낮거나 없는 것으로 관찰되었다. 이상의 실험결과는 이염화메탄이 간대사능력에는 변화를 주지 않음을 보여주고 있다. 그러나 이염화메탄은 독성유발이 간대사활성에 의존하는 사염화탄소의 간독성을 현저하게 증가시킴이 SDH, GOT, GPT등을 지표로 하였을 때 관찰되었다. 그러나 이염화메탄의 사염화탄소 간독성 증폭효과는 in vitro drug metabolizing activity 와 glucosew-6-phosphatase, cytochrome P-450 contents 를 지표로 하였을 때는 영향이 없었다. Endoplasmic reticulum 의 lipid peroxidative damage에 의해 현저하게 감소하는 위의 지표들에 변화를 주지 못한 반면 이염화메탄은 사염화탄소와 그 대사물에 의한 microsomal lipid에의 binding 을 현저하게 증가시켰다. 따라서 이염화메탄은 그 대사물인 일산화탄소 생성을 통해 세포내 저산소증을 유발하고 그 결과 사염화탄솨 대사물의 세포내 표적과의 covalent binding 을 증가시키는 것이 사염화탄소 간독성의 증폭기전으로 사료된다.

Abstract ▼

The present study was undertaken to examine the effects of dichloromethane (DCM) on the in vivo drug metabolizing activity. DCM is converted to carbon monoxide (CO) by the MFO-dependent metabolizing activity. The blood carboxyhemoglobin (COHb) level reached approximately 10％ in rats treated wit

The present study was undertaken to examine the effects of dichloromethane (DCM) on the in vivo drug metabolizing activity. DCM is converted to carbon monoxide (CO) by the MFO-dependent metabolizing activity. The blood carboxyhemoglobin (COHb) level reached approximately 10％ in rats treated with DCM at a dose of 3 mmol/㎏, ip, however, increasing the dose of DCM did not result in further increase in COHb suggesting that the metabolism of DCM to CO is saturated. DCM did not affect the blood levels or half-life of hexobarbital and antipyrine, both degraded by the MFO activity. Also increasing the dose of DCM or altering the time of administration failed to change the parameters. The disappearance of ethanol, which is not dependent on the MFO activity, was not altered by DCM. DCM was administered to rats twice a day for two weeks to induce a chronic hypoxic state in hepatic cells, but the changes in the hepatic drug metabolizing activity were observed as determined by in vitro drug metabolizing activity were observed as determined by in vitro drug metabolizing activity and cytochrome P-450 contents. Repeated treatment of rats with DCM did not increase SDH, GOT, GPT levels indicating the hepatotoxic potential of this solvent is minimal or absent in contrast to other halogenated hydrocabons. Although DCM was shown not to affect the hepatic drug metabolizing activity, this solvent potentiated the hepatotoxicity of carbon tetrachloride (CT), which is dependent upon the drug metabolizing activity, as determined by increases in SDH, GOT, GPT, But DCM did not potentiated the decreases in in vitro drug metabolizing activity, glucose-6-phophatase activity, or cytochrome P-450 contents induced by CT. DCM did not affect the above parameters which are considered to reflect lipid peroxidative damages on the endoplasmic reticulum, however, this solvent increased the covalent binding of CT and its metabolite(s) to microsomal lipids. Tkherefore, DCM appears to potentiate CT hepatotoxicity by increasing covalent binding of CT metabolite(s) and intracellular targets resulting from intracellular hypoxia caused by generation of CO from DCM.

목차 Contents

• 1. 서 론...8
• 2. 연구재료 및 방법...10
• 2.1 시험동물...10
• 2.2 시 약...10
• 2.3 Assays...10
• 2.3.1 Detrmination of Hexobarbital in Blood...10
• 2.3.2 In Vitro Hepatic Drug Metabolizing Activity...11
• 2.3.3 Cytochrome P-450 Contents와 Glucose-6-Phosphatase 활성측정...11
• 2.3.4 간 및 신장독성지표의 측정...12
• 2.3.5 사염화탄소 대사물에 의한 Lipid Peroxidation 및 Covalent Binding의 측정...12
• 2.4 통계처리...13
• 3. 결 과...14
• 4. 고 찰...15
• 5. 인용문헌...39
• 6. 논문발표실적 및 계획...41
• 7. 학위배출실적...42
• 8. 연구비 항목별 집행내역...43