초록 ▼

Camptothecin은 DNA 복제에 필수적인 효소인 topoisomerase I의 활성을 선택적으로 저해하여 항암작용을 나타내는 새로운 기전의 항암제로 개발되었으나 물에 대해 난용성일 뿐만아니라 심각한 부작용으로 이하여 개발이 중단되었다. 최근에는 물에 대한 용해도와 부작용을 개선한 camptothecin 유도체들의 개발이 활발히 진행중에 있으며, irinotecan과 topotecan이 각각 대장암과 자궁암의 치료를 목적으로 발매되었다. 그러나 현재로서는 대장암의 치료에 사용될 수 있는 항암제의 종류가 국한되어 있으며 대장암

Camptothecin은 DNA 복제에 필수적인 효소인 topoisomerase I의 활성을 선택적으로 저해하여 항암작용을 나타내는 새로운 기전의 항암제로 개발되었으나 물에 대해 난용성일 뿐만아니라 심각한 부작용으로 이하여 개발이 중단되었다. 최근에는 물에 대한 용해도와 부작용을 개선한 camptothecin 유도체들의 개발이 활발히 진행중에 있으며, irinotecan과 topotecan이 각각 대장암과 자궁암의 치료를 목적으로 발매되었다. 그러나 현재로서는 대장암의 치료에 사용될 수 있는 항암제의 종류가 국한되어 있으며 대장암 치료에 사용되고 있는 irinotecan도 치료중 환자가 부작용으로 사망하는 사례들이 보고되어 보다 안전한 대장암 치료 목적의 camptothecin 유도체들의 개발은 계속 필요한 상황이다.
SK케미칼 생명과학연구소에서는 irinotecan의 활성형인 Sn-38과는 구조가 상이하진만 SN-38의 항암효과와 topoisomerase I 저해작용은 유지하면서 설사등의 부작용을 개선한 camptothecin계 항암제 SK 2134를 개발하였으며, SK 2134의 물에 대한 난용성을 개선한 prodrug SK 2161을 최종후보물질로 선정하였다. 최종후보물질의 전임상시험은 의약품합성연구, 약효 및 독성시험, 약동력학연구, 제제연구 등 총 4개 세부과제로 나누어 수행하였다.
의약품합성연구에서는 새로운 camptothecin 유도체들을 신규로 합성하였으며, 전임상시험용 원료인 SK 2134의 produrg SK 2161을 대량 생산하였다. 약효시험에서는 인체 암세포주에서의 MTT assay, 고형암을 이식시킨 nude mouse를 이용한 항암활성 평가 및 topoisomerase I 저해작용을 측정하였다. 그 결과 SK 2134는 모든 실험에서 topotecan 보다는 높고, SN-38과는 비슷한 항암효과를 나타내었다.
Acetylcholinesterase inhibition assay를 통한 독성 평가에서는 SK2134가 irinotecan에 비해 설사와 같은 부작용을 유발할 가능성이 적음이 보여주었다. 약동력학연구에서는 SK 2161을 일회 정맥 또는 경구투여 후 흡수, 대사 및 배설의 속도 등을 관찰하였으며, 정맥투여시 혈중에서 주로 SK 2134의 lactone form으로 투여후 2시간까지 존해함을 보여주었다. 경구투여시에는 SK 2134의 혈중 농도는 30분후 최고에 도달하였고, half life는 80분의 생체내 약물동태를 보여주었다. 제제연구에서는 SK 2134의 낮은 용해도를 높이기 위한 연구를 수행하였으며, 또한 사람 혈장에서의 lactone form으로서의 안정성을 평가하였다.
Camptothecin계 항암제 신약후보물질인 SK 2134의 prodrug Sk 2161은 항암활성, topoisomerase I 저해작용 및 사람 혈장에서의 안정성이 camptothecin이나 topotecan보다 훨씬 높고 SN-38과는 비슷한 수준으로 나타났으며, 물에 대한 용해도도 높아 경구용 함암제로의 개발 가능성을 제시하고 있다.

Abstract ▼

Camptothecin was developed as a new anticancer drug which showed specific inhibition of topoisomerase I, an essential enzyme in replication of DNA. However, the development of camptothecin was suspended due to its low water solubility and severe toxic side effects. In recent years, development of ca

Camptothecin was developed as a new anticancer drug which showed specific inhibition of topoisomerase I, an essential enzyme in replication of DNA. However, the development of camptothecin was suspended due to its low water solubility and severe toxic side effects. In recent years, development of camptothecin derivatives with both improved water solubility and reduced toxic side effects in progress. Irinotecan and topotecan are nwo in the market for the treatment of colon and uterine cancer, respectively. However, the number of anticancer agent for colon cancer is few and, furthermore, irinotecan caused death in some patients during treatment. Therefore, the development of safer camptothecin derivatives for colon cancer is required.
SK Chemicals Life Science Research Center developed a camptothecin derived anticancer drug of SK 2134 and its prodrug SK 2161 which has a different structure from SN-38 but has anticancer effect similar to SN-38 and improved water solubility. The screening of SK 2161 was performed under four particular subjects, i.e. chemical synthesis study, eficacy and toxicity study, pharmacokinetic study and formulation study.
In the chemical synthesis study, SK 2161 was synthesized for its preclinical test. In the efficacy and toxicity study, the antitumor effects using MTT assay, the in vivo antitumor efficacy using nude mice xenografted with human cancer cells and the inhibition of toposiomerase I were tested.
The results showed that SK 2134 had little possibility of inducing diarrhea. In the pharmacokinetic study, the absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) of SK 2134 was tested after intravenous and oral administation of SK 2161. Pharmacokinetic data showed that SK 2134 lasted up to f2 h in the blood and existed dominantly as lactone from after intravenos administration. The level of SK 2134 in the blood was maximal at 30 min and excreted by half at 80 min after oral administration. In the formulation study, the solubility and plasma stability of SK 2134 and its prodrug SK 2161 were tested.
In conclusion, SK 2161, a prodrug of SK 2134 showed antitummor efficacy, topoisomerase I inhibition and plasma stability higher than either camptothecin or topotecan and similar to SN-38. Therefore, SK 2161 has a chance to be developed as an oral from of anticancer drug.

목차 Contents

• 총괄연구개발과제 연구결과...9
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...9
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과...13
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...15
• 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...17
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획...18
• 6. 첨부서류...19
• 제1세부연구개발과제 연구결과...26
• 1. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...27
• 2. 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...27
• 3. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...28
• 4. 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...29
• 5. 제1세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...30
• 6. 제1세부연구개발과제의 활용계획...30
• 7. 참고문헌...31
• 제2세부연구개발과제 연구결과...33
• 1. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...34
• 2. 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...34
• 3. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...36
• 4. 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...48
• 5. 제2세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...49
• 6. 제2세부연구개발과제의 활용계획...49
• 7. 참고문헌...50
• 제3세부연구개발과제 연구결과...53
• 1. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...54
• 2. 제3세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...54
• 3. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...54
• 4. 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...57
• 5. 제3세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성ㄷ...58
• 6. 제3세부연구개발과제의 활용계획...58
• 7. 참고문헌...58
• 제3세부연구개발과제 연구결과...62
• 1. 제4세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...63
• 2. 제4세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...63
• 3. 제4세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...63
• 4. 제4세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...66
• 5. 제4세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...67
• 6. 제4세부연구개발과제의 활용계획...67
• 7. 참고문헌...67