초록 ▼

I.제목
선택적인 농약살균제 2-이미노티아졸리딘 유도체의 합성
Ⅱ. 연구개발의 목적 및 필요성
농약은 생태계에 유익성과 위해성을 동시에 주는 양면성을 내포하고 있다. 농약의 사용으로 식량난 해결에 크나큰 기여하고 있으나 남용으로 인한 중독, 환경오염, 잔류성, 저항성 증대, 및 생태계의 영향 등의 부작용도 상당하다. 그러나 농약의 사용 없이 농산물의 증산은 생각할 수 없는 것이 현실이므로 미래지향적인 적절한 최선의 방법을 고려하는 것은 가치 있는 일이다. 작물보호 및 효과적인 농산물의 생산 방법 중에서 가장 효

I.제목
선택적인 농약살균제 2-이미노티아졸리딘 유도체의 합성
Ⅱ. 연구개발의 목적 및 필요성
농약은 생태계에 유익성과 위해성을 동시에 주는 양면성을 내포하고 있다. 농약의 사용으로 식량난 해결에 크나큰 기여하고 있으나 남용으로 인한 중독, 환경오염, 잔류성, 저항성 증대, 및 생태계의 영향 등의 부작용도 상당하다. 그러나 농약의 사용 없이 농산물의 증산은 생각할 수 없는 것이 현실이므로 미래지향적인 적절한 최선의 방법을 고려하는 것은 가치 있는 일이다. 작물보호 및 효과적인 농산물의 생산 방법 중에서 가장 효과적이며 경제적인 것이 화학적인 방법으로 알려져 있다. 농약의 사용 없이 생산된 농산물은 오히려 치명적인 독소를 내 품는 균등의 여러 가지 오염원에 노출되어 인간의 건강을 더욱 위협할 수 있다. 따라서 적절한 시기에 적절한 양의 농약 사용은 양질의 농산물 생산 및 식량 증산을 도모하여 인류의 복지에 크게 기여한다. 한편 세월의 흐름에 따라서 모든 균이 그렇듯이 저항성이 발현으로 인하여 저독성이고 고활성의 새로운 농약의 탄생이 더욱 절실히 요구되고 있다. 이러한 요구에 발맞추어 본 연구에서는 인축 및 환경에 대한 독성이 낮고 저항성균에 고활성을 나타내는 새로운 농약 살균제를 개발하고 자 한다.
신농약의 개발은 엄청난 부가가치를 가져오지만 복합적인 과학기술의 결합에 의해서 이루어지는 최첨단 기술로 지금까지 대부분은 선진국의 전유물이었으며 그 기술은 철저히 보호되고 있다. 앞으로도 선진국의 기술 보호주의는 점점 심해질 것으로 예상되며 개발도상국의 독자적인 노력 없이 그 기술의 취득은 거의 불가능하다. 신농약을 포함한 신약의 개발은 축적된 경험 및 다년간의 경제적 투자와 오랜 시간이 필요하다. 다년간의 노력에 의해서 많은 새로운 농약이 탄생되었지만 저항균종의 출현, 환경에 대한 염려, 안전성 문제 등 때문에 새로운 농약의 탄생을 여전히 요구하고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 적은 양의 사용으로 고활성의 약효가 유지되고, 환경에 덜 피해를 주며, 안전성이 높은 새로운 농약이 기대되며 특히 저항성균 또는 내성균의 출현으로 새로운 작용기작을 갖는 화합물의 출현이 기대되고 있다.
본 연구팀에서는 지난 6년 동안연구를 수행하던 중에 새로운 화학구조를 가진 2-이미노티아졸린 계열의 화합물을 합성하여 그 약효시험을 수행한 바 있다. 이 계열의 화합물은 지금까지 연구해 오던 계열과는 전혀 다른 화학구조식을 가지고 있기 때문에 그 작용메카니즘이 기존의 약제와 다를 것으로 기대된다. 특히 이 약제는 약효가, 특히 도열병원균에 우수한 효과를 나타내었기 때문에 구조-활성을 근거로 한 합성을 계속할 필요가 있다. 세계적으로 커다란 이슈가 되고 있는 환경 보호에 대한 관심으로 인하여 강한 활성을 가지면서, 낮은 독성, 그리고 잔류성, 사용의 편리성, 생산가격 등의 문제를 포함한 저독성 농약의 개발을 필요로 한다.
III. 연구개발의 내용 및 범위
농약은 일반적으로 제초제, 살충제, 살균제로 대별된다. 살균제는 그 구조식에 따라서 벤즈이미다졸 계열, 트리아졸 계열, 아닐리드 계열, 유기인 계열, 모르포린 계열, 스트로빌루린 계열 등의 침투성 또는 이행성 살균제와 디티오카바메이트 계열 및 무기 계열의 비침투성 살균제로 구분하기도 한다. 한편, 신물질의 개발은 기존의 활성이 잘 알져진 농약의 구조의 분자수정을 통하여 구조-활성관계를 근거로 수행하는 경우(me-too approach)와 전혀 다른 구조의 화합물을 약효시험 (스크리닝)을 통하여 개발하는 경우(blind screening method)로 대별할 수 있으며 어떤 때는 천연물질 중에서 선도화합물을 발굴하는 경우도 있다. 본 연구실에서는 지난 수년 동안의 연구에서 벼 도열병원균에 효과적인 2-이미노티아졸리딘 계열의 신규의 화합물을 합성한 바 있다. 본 연구는 지금까지의 연구 결과를 바탕으로 합성할 화합물 구조의 디자인, 유기합성방법에 의한 화합물의 합성, 합성된 화합물의 활성시험, 그 결과로부터 backup 화합물의 합성, 성체실험, 그리고 작용기작의 연구 및 독성시험을 포함한다.
IV. 연구개발결과
1. 경제적인 방법 (키틴 이합체의 할로겐화 및 아닐린의 처리)에 의한 감마-할로 아세토아세트아닐리드 유도체의 합성
2. 이소티오시아네트와 아민 유도체의 반응에 의한 티오우레아의 합성
3. 2-이미노티아졸린-5-카르복실산 유도체, 2-이미노티아졸린-4-아세트아닐리드 유도체, 2-이미노티아졸린 bicyclic 유도체, 2-티오이미다졸 유도체, 파라바닌산 유도체, 2-이미노-1,3-티아졸리딘-3-온 유도체, 1,3-옥사졸 유도체 등 약 500점의 합성
4. 생물활성 시험 (대표적인 식물병원균, 벼도열병, 벼잎집무늬마름병, 오이잿빛곰팡이병, 토마토역병, 밀붉은 녹병, 보리흰가루병 등 6종, in vivo)
5. 벼도열병원균에 선택적인 활성을 나타내는 화합물의 성체 실험 (12종)
6. 구조-활성 관계에 의한 최적화 화합물의 합성에 의하여 2ppm에서도 벼도열병원균을 90% 이상 제어치를 갖는 화합물 10여종 도출
7. 간이 독성 시험 (1종)에서 무독성의 화합물로 판명
V. 연구개발결과의 활용계획
2-이미노-1,3-티아졸린 유도체를 구조-활성관계에 근거하여 벼 도열병원균에 강한 활성을 나타내는 화합물을 합성할 것이다. in vivo 스크리닝에서 강한 활성을 나타내는 몇 가지 화합물은 소규모 포장시험을 수행할 것이다.
새로운 계열의 감마-할로 유도체는 토마토 역병에 대한 새로운 선도물질을 발굴하기 위하여 그들의 유도체를 합성한다.

Abstract ▼

Ⅰ. Title
Synthesis of Selective Fungicide, 2-Iminothiazolidines
Ⅱ. Purpose and Significance of the Study
Agrochemical pesticides have both faces of usefulness and harmfulness to ecological system. They attribute increasing of the crop productivity by bring about side toxic effects due to

Ⅰ. Title
Synthesis of Selective Fungicide, 2-Iminothiazolidines
Ⅱ. Purpose and Significance of the Study
Agrochemical pesticides have both faces of usefulness and harmfulness to ecological system. They attribute increasing of the crop productivity by bring about side toxic effects due to abuse including environmental pollution, residual problem, resistance and the reversal effect for the ecological system. Because it is not conceivable actually to increase of crop productivity without use of pesticide it is valuable to consider the best way in using the pesticides for the future. It is known that the chemical treatment is best method in effectiveness and economic points of view for the crop protection as well as crop productivity. Agriculatual products which were produced without use of pesticide may dangerous for the human health due to contamination of toxic materials arouse from fungi.
A use of appropriate pesticide timely contributes the production of high quality agricultural products and the highest yield. Appearance of resistance which shows all of the fungi requests new pesticides which show low toxicity as well as high activity. In accordance with these requests this project aims to develop of new pesticide which affects low toxicity for the animal and environment and shows high activity against resistant fungi.
Development of new pesticide provides value added extravagantly and is possible by high technology via fusion of various sciences and techniques. This technology has been developed by advanced countries until now and protected absolutely form other nation. Protectionism of high technology of advanced countries will be continued and it is nearly impossible for developing countries to acquire the technology without self-effort. Accumulated experiences, huge economic investment and long period are necessary for success of development agrochemical pesticide. Although new pesticides has been launched by endeavor since several years new pesticides are still demanded because of appearance of resistant species, anxiety for the environment, and safety problems. For the purpose to solve these problems new materials with which high activity, less harmful against environment, and safe are expected, which could be solve over the resistant species.
A synthesis of new 2-iminothiazolines and screening of the compounds have been carried out since 6 years by our laboratory. These series have different chemical structure form the know fungicides and expected to show the different mechanism of mode of action. Especially, these compounds show excellent fungicidal activity against Pyricularia oryzae selectively in vivo test. Development of new agrochemical pesticides which show high activity and low toxicity including to solve the residual problem and the cost for manufacturing are necessary.
Ⅲ. Contents and Scope of the Studies
Agrochemical pesticides divide into herbicide, insecticide and fungicide generally. Fungicides may be divided into benzimidazoles, triazoles, anilides, organophosphoruses, morphorines, strobilurines (systemic) and dithiocarbamates, inorganics (non-systemic) by thier chemical structures. Development of new biologically active agrochemical pesticides has been resulted successfully by either structural modification of known pesticide (me-too approach) or random screening (blind screening method) or starting from natural products. New 2-iminothiazolines have been synthesized which show selective fungicidal activity against Pyricularia oryzae since a few years ago. This study includes design of the chemical structure of the compound which will be synthesized based on the structure-activity relationship, synthesis of the derivatives by organic synthesis, screening (in vivo) of the compounds against typical fungi parasited in plant, syntheses of back up compounds, screening on adult plant, the mode of action and the toxicology.
Ⅳ. Results of the Study
1. Economic synthesis of v-halo acetoacetanilide derivatives by halogenation of ketene dimer and then treatment of anilines).
2. Synthesis of thioureas by the reaction of isothiocyanates and amines.
3. Synthesis of 2-iminothiazolin-5-carboxylic acids, 2-iminothiazolin-4-acetanilides, 2-iminothizoline bicycles, 2-thioimidazoles, parabanic acids, 2-imino-1,3-thiazolin-3-ones, and 1,3-oxathiols (about 500 compounds.
4. Screening test (against typical plant diseases, Pyricularia oryzae, Rhizoctonia solani, Botrytis cinerea, Phytophthora infestans, Puccinia recondita, Erysiphe graminis, in vivo)
5. Screening test for adult plants of the compounds (12 compounds) which shows antifungal effect against Pyricularia oryzae with selectivity.
6. Design of the 2-iminothizolines and the preparation of the compounds (10 compounds) which are effective as 90% at 2ppm against Pyricularia oryzae by the optimization based on the structure-activity relationships.
7. No toxicity was found of a compound in the semi-toxicity test.
Ⅴ. Application of the results
The 2-imino-1,3-thiazoline derivatives will be synthesised based on the structure-activity relationship for the optimization of the activity against Pyricularia oryzae. Some compounds will be screened in the field by small scale.
Derivatization of new v-halo derivatives which show biological activity against Phytophthora infestans will be carried out for preparation of new lead compound.

목차 Contents

• 제1장 서론
  제1절 연구개발의 목적
  제2절 연구의 필요성
  제3절 연구의 범위
  제2장 국내외 기술개발 현황
  제1절 국내 기술개발 현황
  제2절 국외 기술개발 현황
  제3장 연구개발 수행 내용 및 결과
  제1절 2-이미노티아졸린의 역합성
  제2절 베타-케토산 유도체의 합성 및 할로겐화
  1. 아세토아세트아닐리드 유도체의 염화
  2. 키틴 이합체의 염소화 및 감마-클로로 아세토아세트아닐리드 유도체의 합성
  제3절 이소티오시아네이트 유도체의 합성 (동오화학)
  1. 결과 및 토의
  2. 실험
  제4절 아닐린 유도체의 합성
  1. 결과 및 토의
  2. 실험
  제5절 티오우레아의 합성 (동오화학)
  1. 결과 및 토의
  2. 합성실험
  제6절 2-이미노티아졸린-5-카르복실산 유도체의 합성
  1. 결과 및 토의
  2. 실험
  제7절 2-이미노티아졸린-4-아세트아닐리드 유도체의 합성
  1. 결과 및 토의
  2. 실험
  제8절 2-이미노티아졸린 Bicyclic 유도체의 합성
  1. 결과 및 토의
  2. 실 험
  제9절 2-티오이미다졸 유도체의 합성
  1. 결과 및 토의
  2. 실 험
  제10절 파라바닌산 (Parabanic acid) 유도체의 합성
  1. 결과 및 토의
  2. 실 험
  제11절 2-이미노-1,3-티아졸리딘-3-온 유도체의 합성
  1. 결과 및 토의
  2. 실 험
  제12절 Chem3D에 의한 구조 구조분석
  제13절 Lead optimization을 위한 유도체의 합성
  제14절 치환체 R1의 변형
  1.결과 및 토의
  2.실 험
  제15절 2-이미노티아졸린 에틸 에스테르의 합성
  1.결과 및 토의
  2.실 험
  제16절 N-메틸 유도체의 합성
  1.결과 및 토