초록 ▼

저신장 또는 왜소증 환자들의 치료를 위해서는 성장호르몬을 매일 피하주사 하는 방법을 사용하여 왔으나, 수년간에 걸쳐 매일 주사를 한다는 것은 아동들의 심리적 부담과 주사공포증 등의 문제점이 있다. 따라서 이러한 매일 주사의 불편성을 해소하여 치료 효과를 증대하기 위하여 성장호르몬의 서방출성 제형의 개발이 요구되고 있다. 본 과제는 LG CI에서 개발하여 소동물(쥐)에서 효능이 확인된 히아루론산을 사용한 성장호르몬의 서방출성 제형 (LB03002, 대한민국 특허 출원 제 97-12046호)의 상품화 연구를 수행하였다.

저신장 또는 왜소증 환자들의 치료를 위해서는 성장호르몬을 매일 피하주사 하는 방법을 사용하여 왔으나, 수년간에 걸쳐 매일 주사를 한다는 것은 아동들의 심리적 부담과 주사공포증 등의 문제점이 있다. 따라서 이러한 매일 주사의 불편성을 해소하여 치료 효과를 증대하기 위하여 성장호르몬의 서방출성 제형의 개발이 요구되고 있다. 본 과제는 LG CI에서 개발하여 소동물(쥐)에서 효능이 확인된 히아루론산을 사용한 성장호르몬의 서방출성 제형 (LB03002, 대한민국 특허 출원 제 97-12046호)의 상품화 연구를 수행하였다.

과제는 LG CI를 주관연구 기관으로는 LG CI가 협동 연구기관으로는 연세대학교가 참여하여 제 1 세부과제인 제형제조 및 허가 (LG CI), 제 2 세부 과제인 약동력학 연구(연세대학교) 및 제 3 세부과제인 임상 연구(LG CI)를 수행하였다. 제 1 세부과제 중에서 급성 독성 시험과 심장 순환계약리독성은 영국의 Quintiles, 예비 독성 시험 및 28일 반복투여 독성 시험은 영국의 Huntingdon Life Science에서 그리고 제 3 세부 과제인 임상 시험은 영국의 Quintiles 산하 Guy's Drug Research Unit에서 각각 위탁 과제로 수행하였다.

제 1 세부과제에서는 1). 실험실 규모 및 pilot 규모의 전용 설비를 확립하여 제형 및 공정 최적화 2). 기준 및 시험법 확립, 3). 안전성 시험, 4) 독성 시험을 수행하였다. 제 2 세부과제에서는 개에서 역동력학 및 약물 역학 평가를 수행하였다. 제 3 세부과제에서는 성인을 대상으로 임상 1상시험을 수행하였다. 최적화된 제형은 체외 방출 시험에서 지속적이며 완전한 약물 방출 특성을 확인하였고, 제형에 포함된 서장호르몬이 원료약물과 동일한 순도를 유지함을 확인하였다. 최종 제형은 동물시험에서 안전성이 확인되었고, 주 1회 주사 제형으로는 이상적인 약동력학/약물역학 특성이 있음이 원숭이와 개에서 확인되었다. 본 서방출성 제형은 약물 함량이 높고, 입자 크기가 작고, 체내 흡수율이 높고, 주사 용매에 분산성이 뛰어나 적은 부피의 주사 용매로 분산하여 가는 주사침으로 투여할 수 있는 장점이 확인되었다. 동물 시험 및 임상 1상 시험을 통하여 주사부위 자극을 포함한 이상 반응이 경쟁 제품인 Genentech사의 Nutropin Depot에 비해 훨씬 경미한 것으로 나타났다.

세계 시장에 조기 진출하기 위하여 해외 전문기관에서 수행한 독성 시험 및 임상 1상 시험을 통하여 주사의 편리성, 안전성, 안정성이 확인되었고, 체내 흡수율 및 약동력학/약물 역학 profile이 경쟁제품보다 월등히 우수함이 입증되어 향후 지속적인 개발을 통하여 국내외 허가를 병행하여 신제품을 조기에 상업화 할 것이다.

Abstract ▼

Short-statured children due to the pipuitary deficiency have been treated by daily injection of recombinant human growth hormone through subcutaneous route. Daily injection over years period must be one of the major obstacle in growth hormone replacement therapy, since frequent injection imposes men

Short-statured children due to the pipuitary deficiency have been treated by daily injection of recombinant human growth hormone through subcutaneous route. Daily injection over years period must be one of the major obstacle in growth hormone replacement therapy, since frequent injection imposes mental burden and disturbance of quality of life for both patients and their care-givers. In order to improve patient compliance of efficacy, sustained release formulation of human growth hormone to be injected less frequently has long been desired. The present project is intended to develop novel sustained release formulation using sodium hyaluronate microparticle as a worldwide market product. The candidate formulation (LB03002) was originally invented in LG CI, indicating sustained release characteristics in rats, and filed for patent application in 1997 (Korea Patent Application 97-12046).

This project was carried out by LG CI as the principal institute, and Yonsei University participated as collaborative institute. The project consists of 3 sub-projects; the 1st sub-project deals with formulation production and regulatory affairs executed by LGCI, the 2nd sub-project covers pharmacokinetics/pharmacodynamics studies by Yonsei University, and the 3rd sub-projectcovers phase I human clinical study by LG CI. Among studies in 1st sub-project, acute toxicity and cardiovascular safety studies were conducted in Quintiles, UK, 28-day repeated toxicity study conducted in Huntingdon Life Science, UK, and 3rd sub-project of clinical study conducted in Guy's Drug Research Unit of Quintiles, UK.

Formulation and process were optimized in dedicated facility of both laboratory and pilot scale. Specification and test methods were established and storage stability was confirmed. Safety in animal and human were evaluated in 4 studies. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles were obtained in dogs, monkeys, and human.

Key features of LB03002 confirmed by this project are as followings: Structural integrity of the hGH remains intact in the formulation. Continous and complete release of hGH from the formulation was confirmed. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles are ideal for once-a-week administration. Due to the high drug loading, high bioavailability, superior dispersability, small particle size, small volume of suspension could deliver sufficient amount of drug through fine needle(26 gauge). Adverse events including injection-site irritation were milder compared to Genentech's Nutropin Depot.

Further developmental work will be continued for new drug approval both in Korea and other countries.

목차 Contents

• I. 연구개발결과 요약문...5
• (한글)...5
• (영문)...6
• II. 총괄연구개발과제 연구결과...7
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...7
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과...13
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...20
• 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...24
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획...27
• 6. 첨부서류...27
• III. 제1세부연구개발과제 연구결과...45
• 1. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...46
• 2. 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...46
• 3. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...47
• 4. 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...53
• 5. 제1세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...55
• 6. 제1세부연구개발과제의 활용계획...56
• 7. 참고문헌...56
• IV. 제2세부연구개발과제 연구결과...57
• 1. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...58
• 2. 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...58
• 3. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...59
• 4. 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...64
• 5. 제2세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...66
• 6. 제2세부연구개발과제의 활용계획...67
• 7. 참고문헌...67
• V. 제3세부연구개발과제 연구결과...69
• 1. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...70
• 2. 제3세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...70
• 3. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...71
• 4. 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...72
• 5. 제3세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...73
• 6. 제3세부연구개발과제의 활용계획...74
• 7. 참고문헌...74