제1세부 : 아밀로이드 C단 단백질을 생쥐에 투여하였을 경우 학습과 기억 능력이 현저히 저하됨을 관찰하였으며 이 는 대뇌피질 및 해마의 Pyruvate dehydrogenase의 저하에 기인한 아세틸콜린의 감소에 의한 것임을 밝혔다. 제2세부 : pQE9 vector를 이용하여 보다 효율적으로 CT105를 생산하였으며, 이 CT105는 흰쥐 및 신경배양세포에 처 리시, ATPase의 활성감소, 콜린성신경 퇴화, 및 해마의 ACh 분비를 현저히 감소시켰다. 제3세부 : CT-APP는 별아교세포에서 MA
제1세부 : 아밀로이드 C단 단백질을 생쥐에 투여하였을 경우 학습과 기억 능력이 현저히 저하됨을 관찰하였으며 이 는 대뇌피질 및 해마의 Pyruvate dehydrogenase의 저하에 기인한 아세틸콜린의 감소에 의한 것임을 밝혔다. 제2세부 : pQE9 vector를 이용하여 보다 효율적으로 CT105를 생산하였으며, 이 CT105는 흰쥐 및 신경배양세포에 처 리시, ATPase의 활성감소, 콜린성신경 퇴화, 및 해마의 ACh 분비를 현저히 감소시켰다. 제3세부 : CT-APP는 별아교세포에서 MAPK와 NF-kB의 활성화를 통해 iNOS를 유도하고 그에 의해 생성된 NO가 신경세 포 독성을 유발하였다. 또한 CT-APP는 sphingomyelinase의 활성화를 통해 세라마이드 생성을 유도하여 신경세포 사멸을 유발하였으며 이러한 신경세포사멸기작에 caspase, p53이 관여하고 있는 것으로 나타났다. 제4세부 : Aβ 처리에 의하여 유발되는 세포사멸에 있어서 스트레스반응유전자인 gadd153의 발현은 중요한 기전으로 서 작용할 것이다. 제5세부 : 치매의 병리현상 중 neurofibrially tangle의 주성분이 tau가 세포사멸중에 caspase에 의해 절단됨을 in vitro와 in vivo에서 발견하였고, 그 절단이 신경세포의 세포사멸과 치매발달에 기여한다는 연계성을 밝힘. 제6세부 : 정상적인 기억과 학습 능력을 가지는 인공신경망을 치매의 진행정도와 유사하게 시냅스를 소실시키고 기 억력의 변화를 관찰하였을 때, 알쯔하이머 치매의 기억과 학습 능력 저하 과정과 유사한 결과를 얻었으며, 이것 은 알쯔하이머 치매 환자의 기억과 학습능력의 저하가 시냅스 소실과 관계있음을 시사한다. 또한 시냅스를 제거 하는 방법에 따라 기억능력 저하의 양상이 달라질 수 있다는 것을 컴퓨터 시뮬레이션으로 보여주어, 알쯔하이머 치매에서 시냅스 소실이 어떤 방식으로 일어날 것인지에 관한 가설의 제시 가능성을 보여주었다. 제7세부 : Aβ(25-35)는 환경에 따라 달라지는 α-helix↔random coil↔β-sheet 구조전이를 가짐을 NMR, CD, MD simulation을 통해 알 수 있었고 micelle에서는 Aβ(25-35)뿐 아니라 CT 105도 β-sheet구조를 가져 AD를 일으키 는 신경독성 원인이 될 것으로 생각된다. 제8세부 : 아밀로이드 C단 단백질이 배양된 신경회로망에 미치는 전기생리적 변화를 살펴보기 위해 이에 적합한 평 판형 다중 미세전극을 반도체공정을 이용하여 제작하였다. 백금 흑 전극의 형성을 통해 전극의 임피던스를 효과 적으로 낮추었으며, 쥐 태아의 해마세포를 배양하여 신경신호의 기록을 시도하였다. 제9세부 : CT-APP의 핵내 발현을 유도하는 물질들을 동정하고, CT-APP에 의하여 변화되는 염증관련 유전자 단백질들 을 확인하고 그 발현기전을 고찰하여 앞으로 이들과 신경세포 사멸과의 연관성을 분석하고자 함. 제10세부 : Mouse의 초기발생과정에 있어서 presenilin 분포양상과 huntingtin의 발현양상 비교시 huntingtin의 경 우 preseilin과 유사하게 nucleus에 분포하였으며 (blastocyst stage까지) lactacystin처리시 presenilin과는 달 리 centrosome-kinetochore microtubule에 localization하지 않음. 제11세부 : 여러 recombinant caspase-12중 활성이 있는 3가지를 순수정제성공. 기존의 caspase substrate에는 이 caspase가 작용하지 않는 것으로 보아 새로운 substrate와 pathway가 존재함을 암시. 제12세부 : 기존 염색법의 단점을 보완할 수 있는 진단법의 개발과 Alzheimer 치매의 편도핵 아형의 유무를 결정하 고, Alzheimer 치매의 편도핵 아??로 삼는다.
Abstract▼
1st subproject : Mice centrally administered Carboxyl-terminal fragment of Alzheimer´s APP showed cholinergic dysfunction (Pyruvate dehydrogenase activity and acetylcholine level), resulting in learning and memory impairment. 2nd subproject : The method for CT105 preparation was d
1st subproject : Mice centrally administered Carboxyl-terminal fragment of Alzheimer´s APP showed cholinergic dysfunction (Pyruvate dehydrogenase activity and acetylcholine level), resulting in learning and memory impairment. 2nd subproject : The method for CT105 preparation was developed using in pQE9 vector. The recombinant CT105 was purified as a single band in SDS-PAGE in large quantity and showed significant cytotoxicity on neuronal cells. The intracerebral injection of CT105 showed the loss of cholinergic neurons in septohippocampal pathway, and the decrement of acetylcholine levels in the hippocampal microdialysate. Gradual decrement of ATPase activity was also observed for 4 following weeks after icv. 3rd subproject : CT-APP induced astrocytosis and stimulated NO release through the increase of iNOS expression via MAPKs and NF-kB activation, which lead to neurotoxicity. The release of ceramide through activation of sphingomyelinase by CT-APP evoked neuronal apoptosis. Also, caspase, and p53 might be involved in the mechanism of neuronal apoptosis resulted from CT-APP. 4th subproject : The expression of gadd153, a stress response element, may be an important mechanism needed for the induction of cell death in Aβ-treated SK-N-SH cells. 5th subproject : Tau as a major component of neurofibrillary tangle, a fallmark of Alzheimer´s disease, was found to be cleaved by caspase during neuronal apoptosis. The cleavage product of tau was found to contribute to the progress of apoptosis and to development of Alzheimer´s disease. 6th subproject : Memory deterioration in Alzheimer´s disease was simulated using various artificial neurol network models which are capable of recognizing and learning patterns. Results shows similarity in memory deterioration between, supports the idea that memory degradation correlates with synaptic loss, and the mode of memory degradation varies with types of neural network architecture as well as mode of synaptic loss in Alzheimer´s dementia. 7th subproject : According to the CD, NMR, MD simulations, Aβ25-35 undergoes and environment dependent. α-helix↔random coil↔β-sheet transition. CT 105 also has partial β-sheet conformation in various environments. These may be the reason for inducing the neurotoxic characteristic of AD. 8th subproject : To investigate the electrophysiological effects of beta-amyloid C-terminal to cultured neural network, planar-type multichannel microelectrode array is developed by semiconductor process. The impedance between electrode and saline is lowered by making platinum black surface on the site. Culturing hippocampal cells of rat embryo and recording the neural signal are performed. 9th subproject : Aim of this study is to identify the factors responsible for the nuclear localization of CT-APP and to investigate a critical role of CT-APP and the underlying molecular mechanisms in inducing proinflammatory response possibly linked to the chronic AD neuropathology. 10th subproject : Expression of huntingtin and presenilins during preimplanatation development is similiar, which are detected within the nucleus until the blastocyst stage. However, unlike the presenilins, treatment with lactacystin did not localize the huntingtin into centrosome-kinetochore microtubules. 11th subproject : Three active recombinant caspase-12 have successfully been purified and chracterized. No known apoptotic proteins was the substrate of the enzyme, suggesting existence of novel substrate and apototic signal transduction pathway. 12th subproject : The development of the diagnosis method and performance of investigation of the existence of amygdala subtype in AD.
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