초록 ▼

연구목적
본 연구의 목적은 Microtubule계 및 DNA topoisomerase Ⅱ에 작용하는 새로운 항암제 개발에 있다.
연구방법
1.SJ-계열 화합물 합성
* 전임상 실험을 위한 대량합성
* SJ-8029의 대량합성을 위한 공정개선
2.SJ-계열 화합물의 전임상 약물동태
* SJ-8029의 약물동태 : 마우스, 랫트
* SJ-8029의 조직분포도(점적정주)
* SJ-8029의 종간 예측 : 알로메트릭 스케일링, 농도-시간 추이법

연구목적
본 연구의 목적은 Microtubule계 및 DNA topoisomerase Ⅱ에 작용하는 새로운 항암제 개발에 있다.
연구방법
1.SJ-계열 화합물 합성
* 전임상 실험을 위한 대량합성
* SJ-8029의 대량합성을 위한 공정개선
2.SJ-계열 화합물의 전임상 약물동태
* SJ-8029의 약물동태 : 마우스, 랫트
* SJ-8029의 조직분포도(점적정주)
* SJ-8029의 종간 예측 : 알로메트릭 스케일링, 농도-시간 추이법
* SJ-8029의 안정성
* SJ-8029의 대사체$\cdot$대사연구
3.SJ-계열 화합물의 미세소관 억제기작 규명
* SJ-화합물의 미세소관 파괴효과 검증
* SJ-화합물의 목표 단백질 규명 : 튜불린 흑은 다른 단백질
* SJ-화합물의 튜불린 결합위치 규명
4.SJ-계열 화합물의 anti-angiogenesis효과 및 apoptosis 유발효과 연구
* 혈관내피세포의 증식억제 효과 조사
* 혈관내피세포의 침윤억제 효과 조사
* 혈관내피세포의 이동억제 효과 조사
* 혈관내피세포의 튜브형성억제 효과 조사
* DNA 절편화 효과 조사
* 핵형 변화 유도 효과 조사
* cytochrome C와 caspase3의 발현과 활성화 효과 조사
* 세포주기 억제효과 조사
5. SJ-화합물의 약효연구 (SJ-8029)
* 인체암세포주에 대한 세포독성확인 (in vitro panel study)
* Bl6 melanoma model를 이용한 시료의 적절한 투여 경로 및 용량 결정
* SJ-8029의 약효 : 누드마우스 제노그라프트 모델 (인체유래 암세포; 복강, 경구)
* 다양한 투여경로에서의 단회 및 반복투여 독성시험6. SJ-8029의 안전성
* 단회투여 독성시험 : 정맥, 복강 및 경구 ; 랫트
* 4주 반복투여 독성시험 : 정맥, 랫트

Abstract ▼

The Purpose
The objective of this study is to develop new anticancer agents against microtubule system and DNA topoisomerase Ⅱ.
The Methods
1. Synthesis of SJ-compounds derivatives
* A large scale synthesis for preclinical study
* Process development of SJ-8029 for large sca

The Purpose
The objective of this study is to develop new anticancer agents against microtubule system and DNA topoisomerase Ⅱ.
The Methods
1. Synthesis of SJ-compounds derivatives
* A large scale synthesis for preclinical study
* Process development of SJ-8029 for large scale synthesis
2. Preclinical Pharmacokinetics of SJ Compounds
* Pharmacokinetics of SJ-8029 (mice and rats)
* Tissue distribution of SJ-8029 (iv infusion)
* Interspecies scaling of SJ-8029
* Stability of SJ-8029
* Metabolism study (metabolite of SJ-8029)
3. Study on the inhibitory mechanism of SJ compound on microtubule
* Confirmation of the effect of SJ compounds on the microtubules of various cell types.
* Identification of target protein tubulin or other protein
* Identification of binding site of SJ compounds on tubulin.
4 .Studies of the effect of SJ-chemicals on anti-angiogenesis and apoptosis induction
* Testing the effect of the chemicals on proleferation, invasion, migration and tube formation of BAEC
* Testing the effect of the chemicals on DNA fragmentation and nuclear morphology of HepG2 cells
* Testing the effect of the chemicals on expression of cytochrome C, expression and activation of caspase 3 and cell cycle arrest of HepGe2 cells
5. Efficacy of SJ compounds (SJ-8029)
* Assesment of cellular toxicities on human cancer cell lines (in vitro)
* Determination of administration routes and dosages of the drug candidates using B16 melanoma model.
* Efficacy of SJ8029 : Nude mice Xenograft model (human tumor cell lines ; ip, po)
6. Safety of SJ8029Single dose toxicity study of SJ-8029 in rats (iv, ip and po) Four-week repeated dose toxicity study of 51-8029 in rats (iv)

목차 Contents

• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과...9
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...9
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과...16
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...41
• 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...48
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획...51
• 6. 첨부서류...51
• Ⅲ. 제1세부연구개발과제 연구결과...54
• 1. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...55
• 2. 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...56
• 3. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...63
• 4. 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...63
• 5. 제1세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...64
• 6. 제1세부연구개발과제의 활용계획...65
• 7. 참고문헌...65
• Ⅳ. 제2세부연구개발과제 연구결과...66
• 1. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...67
• 2. 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...68
• 3. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...71
• 4. 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...74
• 5. 제2세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...75
• 6. 제2세부연구개발과제의 활용계획...76
• 7. 참고문헌...76
• Ⅴ. 제3세부연구개발과제 연구결과...97
• 1. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...98
• 2. 제3세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...99
• 3. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...101
• 4. 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...103
• 5. 제3세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...105
• 6. 제3세부연구개발과제의 활용계획...106
• 7. 참고문헌...106
• Ⅵ. 제4세부연구개발과제 연구결과...119
• 1. 제4세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...120
• 2. 제4세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...120
• 3. 제4세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...123
• 4. 제4세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...126
• 5. 제4세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...129
• 6. 제4세부연구개발과제의 활용계획...130
• 7. 참고문헌...130
• Ⅶ. 제1위탁연구개발과제 연구결과...141
• 1. 제1위탁연구개발과제의 최종 연구개발 목표...142
• 2. 제1위탁연구개발과제의 연구대상 및 방법...142
• 3. 제1위탁연구개발과제의 최종 연구개발결과...143
• 4. 제1위탁연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...146
• Ⅷ. 제2위탁연구개발과제 연구결과...155
• 1. 제2위탁연구개발과제의 최종 연구개발 목표...156
• 2. 제2위탁연구개발과제의 연구대상 및 방법...156
• 3. 제2위탁연구개발과제의 최종 연구개발결과...157
• 4. 제2위탁연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...182
• 5. 제2위탁연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...183
• 6. 제2위탁연구개발과제의 활용계획...184