초록 ▼

본 과제의 최종목표로는 신규 항암제 개발을 위한 후보물질 도출을 목표로 하고 있으며 terpyridine 유도체를 설계·합성하여 항암활성이 우수하고 암세포에 대한 선택성이 크며, 부작용 이 감소한 신규 항암제 개발 및 항암작용 기전 이해를 장기적인 목표로 하고 있다. Terpyridine은 terthiophene의 생동등체로서 합성에 의하여 얻어지는 물질이며 강력한 세포독성을 나타낸다. 본 연구과제는 현재까지 문헌상에 항암활성이 보고되지 않은 신규 구조 물질인 terpyridine 유도체의 합성 및 그의 항암활성에 관한 내용으로,

본 과제의 최종목표로는 신규 항암제 개발을 위한 후보물질 도출을 목표로 하고 있으며 terpyridine 유도체를 설계·합성하여 항암활성이 우수하고 암세포에 대한 선택성이 크며, 부작용 이 감소한 신규 항암제 개발 및 항암작용 기전 이해를 장기적인 목표로 하고 있다. Terpyridine은 terthiophene의 생동등체로서 합성에 의하여 얻어지는 물질이며 강력한 세포독성을 나타낸다. 본 연구과제는 현재까지 문헌상에 항암활성이 보고되지 않은 신규 구조 물질인 terpyridine 유도체의 합성 및 그의 항암활성에 관한 내용으로, terpyridine을 lead 물질로 하여 항암활성을 검색하고 그의 작용기전을 알아내고 in vivo 활성을 측정하여 최종적으로 신규 항암제개발을 위한 후보물질 도출에 있다. 본연구진의 예비연구 결과 도출된 선도물질을 중심으로 유도체 50여종 이상을 설계, 합성하여 세포독성 및 topoisomerase 저해활성 검색을 실시하고 구조활성관계를 연구하여 항암활성이 우수하고 선택성이 뛰어난 후보물질을 도출한다.또한, 합성된 terpyridine 유도체의 human cancer cell line 및 normal cell line체 대한 cytotoxicity assay 및 topoisomerase I 저해활성을 측정하여 활성이 우수하고 암세포에 대한 선택성이 뛰어난 화합물 및 암세포 중에서도 선택성이 우수한 화합물 선정하여 신규항암제 개발을 위한 자료로 제공한다.연구방법으로는 총 63종의 terpyridine의 유도체를 설계하고 합성하여 암세포독성과 topoisomerase I 저해활성을 측정하고 구조활성관계를 연구하여 보안물질을 합성하였고 우수한 항암활성을 가진 terpyridine 유도체 화합물의 도출을 시도하였다.연구결과로는 대조물질인 doxorubicin 보다 암세포독성이 우수한 화합물 5종을 얻었으며, 또한 정상세포와 암세포 간에 선택성을 나타내는 화합물 4종을 얻었다. Topoisomerase I 저해활성 측정 결과 저해활성이 우수한 화합물 6종을 얻었으며, 암세포독성과 topoisomerase I 저해활성에 관련된 구조활성관계를 연구하였다. Terpyridine의 α-α 연결구조는 암세포독성이 우수한 반면, α-β 혹은 α-γ 연결구조는 topoisomerase I 저해활성이 우수하였다. 기대효과로는 하아제 개발을 위한 기초 자료 및 지식을 제공하여, 향후 신규항암제 개발에 기여하리라 사료된다.

Abstract ▼

The final goal of this research project was to find lead compounds as terpyridine derivatives for the development of new anticancer agents having better anticancer activities and lower side effects. Terpyridine has been extensively studied as a ligand in a wide range of metal complexes and DNA bindi

The final goal of this research project was to find lead compounds as terpyridine derivatives for the development of new anticancer agents having better anticancer activities and lower side effects. Terpyridine has been extensively studied as a ligand in a wide range of metal complexes and DNA binding agents. For example, terpyridine platinum(Ⅱ) complexes have been reported to possess a strong antiprotozoal activity Recently, we have reported that terthiophene derivatives, bioisosteres of terpyridine, showed not only a considerable inhibition of protein kinase C activity but also antitumor cytotoxicity against several human tumor cell lines. Since terpyridine moiety is composed of a conjugated aromatic ring system that has to relatively planar structure, it can be expected that terpyridine derivatives may be able to interact with topoisomerase I. However, neither the effects of terpyridine derivatives on topoisomerase I nor the cytotoxicity have been systematically studied.In this study, we synthesized a series of terpyridine derivatives (total 63 terpyridine derivatives) as bioisosteres of terthiophene, which were evaluated for their inhibitory activity on topoisomerase I and cytotoxic effects on several human tumor cell lines for the development of novel anticancer agents. The structure-activity relationship was also determined.As a result, we found 5 compounds having better cytotoxicity compared to doxorubicin. In addition, for 4 compounds selective cytotoxicity was observed between normal cell lines and cancer cell lines. From the structure-acticity relationship studies in connection with cytotoxicity and topoisomerase I inhibitory activities, α-α linkage in terpyridine structure showed strong cytotoxicity, whereas α-β or α-γ linkage showed strong topoisomerase I inhibitory activities.

목차 Contents

• I. 연구개발결과 요약문...4
• (한글)...4
• (영문)...5
• II. 총괄연구개발과제 연구결과...6
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...6
• 가. 최종 연구 개발 목표...6
• 나. 연구 배경...6
• 다. 연구 목표 및 범위...7
• 라. 연구개발 추진 계획...9
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과...9
• 가. 1차년도 내용 및 결과...9
• 나. 2차년도 내용 및 결과...14
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...16
• 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...17
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획...18
• 6. 첨부서류...19