초록 ▼

신물질 발굴이라는 측면에서 벤조디아제핀계 약물은 국내에서는 거의 연구되지 않았으며 기존에 출시되고 있는 유사약물이 수 십 종에 이르러서 유기합성 기술만으로는 그 한계를 넘어서기가 어려운 실정이었다. 최근 조합화학이 크게 발달함에 따라 새로운 구조의 벤조디아제핀계 화합물을 단시간에 다수 확보 하는 것이 가능하였다. 그러므로 다망한 구조의 화합물을 얼마나 빨리 확보하느냐하는 문제가 $GABA_A$ 및 벤조디아제핀 수용체에 관련된 치료제 개발의 핵심요소가 되었다.
벤조디아제핀계 약물은 이미 1960년대부터 시판되

신물질 발굴이라는 측면에서 벤조디아제핀계 약물은 국내에서는 거의 연구되지 않았으며 기존에 출시되고 있는 유사약물이 수 십 종에 이르러서 유기합성 기술만으로는 그 한계를 넘어서기가 어려운 실정이었다. 최근 조합화학이 크게 발달함에 따라 새로운 구조의 벤조디아제핀계 화합물을 단시간에 다수 확보 하는 것이 가능하였다. 그러므로 다망한 구조의 화합물을 얼마나 빨리 확보하느냐하는 문제가 $GABA_A$ 및 벤조디아제핀 수용체에 관련된 치료제 개발의 핵심요소가 되었다.
벤조디아제핀계 약물은 이미 1960년대부터 시판되기 시작하여 수 십 년간 막 20여종의 화합물이 개발되었다. 그러나 이들 약물은 졸음, 의식몽롱, 발음장애, 흥분, 피부염 등의 부작용과 함께 의존성과 내성을 유발하는 것으로 알려져 있어 지속적인 개발이 필요한 상황이다. 그러나 기존 국내에서 수행하던 보통의 유기합성 기술로는 목표화합물들을 만드는데 필요한 막대한 비용과 시간 때문에 벤조디아제핀 합성에 관한 많은 노하우를 갖고 있는 외국의 대형제막회사와 경쟁 할 수 없었다.
그러나 라이브러리를 통한 신약개발 방법이 점차 확고해 짐에 따라 조합화학기술을 잘 운용하며 분자 다양성의 확보가 가능하면 독자적인 영역에서 충분히 경쟁이 가능하게 되었다.이에 약물로 개발되지 않은 새로운 벤조디아제핀 구조를 중심으로 고순도의 라이브러리를 구축하는 것이 신경안정제 및 기타 관련분야의 신약선도물질 발굴을 앞당기는 초석이 될 것이다.
본 과제에서 목표로 하는 벤조디아제핀 유도체들은 아미노산과 결합된 벤조디아제핀, 3,5-Disubstituted 2,3-Dihydro-1,5-benzothiazefin-4(5H)-one, 1,4-Benzodiazepine-2,5-dione. 1,5-Benzodiazepine-2-one 등으로 약물로 개발되지 않은 구조들이며 최근에서야 합성이 시작된 화합물들이다. 그러므로 이러한 구조를 중심으로 고체상 반응을 이용한 조합화학을 이용하여 막 4,000여개의 화합물을 합성하고 각각 고순도로 분리하여 향후 본 연구의 수행으로 벤조디아제핀에 관한 양질의 라이브러리를 구축하고자 하였다.
이러한 목표를 달성하기 위하여 조합화학적 실험방법을 이용하였다. 조합화학을 이용한 고체상 합성방법(combinatorial synthesis using solid phase)은 용액에서 수행하는 보통의 유기합성에 비하여 여러 가지 고려하여야 할 사항들이 많다.
그러므로 많은 know-how와 벤치에서의 경험있는 실험이 절대적으로 필요하고 기술 또한 중요하게 작용한다. 그러므로 우선 일차적으로 용액상(solution phase)에서 방법론(methodology)을 연구한 후 여러 가지 레진을 적용하여 가장 최적의 레진을 선택하여 일차적으로 몇 개의 라이브러리를 합성하고 마지막으로 각각 원하는 형태의 화합물라이브러리를 합성하며 총 4,000개의 화합물라이브러리를 합성하였다.
또한 본 연구팀에서 특히 중요하게 고려하였던 부분은 합성된 각각의 라이브러리가 비록 LC/MS나 NMR로 분석 시 순도가 뛰어나다고 판단될 지라도 고체상 지지체로부터 유리되는 불순물이 있을 수 있으므로 그리고 지금까지의 경험에 의하면 많은 경우에 이러한 불순물이 screening시 false positive를 유발하는 것이 많은 것으로 판단 되었던 바 합성된 모든 화합물에 대하며 정제를 실시하여 순도높은 화합물로써 보관하여 선도물질의 발굴에 유용하게 사용하고자 노력하였다.
또한 구축된 화합물 라이브러리 하나하나를 중심으로 물리, 화학적, 약학적 데이터 등 가능한 정보관리 시스템을 구축하였다. 마지막으로 생화학적 활성도분석등을 통하여 최종목표에 부합한 선도 화합물 수준의 화합물을 3개를 발굴하였다. 현재 보다 더 많은 최적화 과정을 진행 중에 있다.

Abstract ▼

Since the line of benzodiazepine drug was rarely studied in Korea in the view of new material development and dozens of similar drugs already in market, it is difficult that only organic synthetic technology passes over the limit.
Since combinatorial chemistry is greatly developed lately, it is p

Since the line of benzodiazepine drug was rarely studied in Korea in the view of new material development and dozens of similar drugs already in market, it is difficult that only organic synthetic technology passes over the limit.
Since combinatorial chemistry is greatly developed lately, it is possible that various benzodiazepine compounds of new structure are shortly developed.
Therefore, the subject of how fast one can secure various compounds became critical issue in the development of $GABA_A$ benzodiazepine receptor.
Benzodiazepine drug was in market from 1960s and twenty kinds of its compounds have been developed for dozens of years. However, continuous development is required because the compounds have been known to cause dependence and tolerance with side effect of sleepiness, consciousness haze; pronunciation difficulty, excitement, dermatitis etc.
Because of great cost and time are necessary in developing target compounds by pre-existing organic synthetic technology, domestic company cannot compete with foreign major drug companies, with many know-how′s in the development of benzodiazepine.If various molecules can be made through combinatorial chemistry, competition with foreign companies is possible in independent area because the development of new drug through library is gradually getting firm.
To construct high purity of library about novel benzodiazepine structure not to be developed to drug will be a basis in the development of nervous sedative and other leading compound.
Benzodiazepine derivatives as the target of this study 3,5-Disubstituted(5H) 2,3-Dihydro-l,5-benzothiazepin-4-one, 1,4-Benzodiazepine-2,5-dione, and l,5-Benzodiazepine-2-one etc. Their structures are not developed to drugs and recently synthesized.
Therefore, this study will construct high quality of library about benzodiazepine after synthesizing 4000 compounds through combinatorial chemistry using solid phase reaction with the structures and separating them at high quality.Combinatorial chemistry experiment is used to achieve the target.
There are more considerations in combinatorial synthesis using solid phase than in organic synthesis using liquid phase.
Therefore, many know-hows and bench experiences are absolutely necessary and in addition, technology is also important. After methodology in solution phase is first of all studied, optimal resin is selected through applying it to various resins and several libraries are synthesized and total 4000 libraries of desirable structures are synthesized.
Although it is judged that the purity of each library is excellent in the analysis of LC/MS or NMR, this study tries to purify all synthetic compounds and keep them to be highly pure and use them in the development of leading compound because there are impurities released from solid support, which may cause false positive in screening. Information management system with physical, compound, and therapeutic data about each constructed library is constructed.
Finally, three compounds similar to leading compound are developed through biological activity and more optimization processes are under study.

목차 Contents

• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과...8
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...8
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과...11
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...12
• 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...13
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획...17
• 6. 첨부서류...18
• Ⅲ. 제 1세부연구개발과제 연구결과...19
• 1. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...20
• 2. 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...21
• 3. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...25
• 4. 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...26
• 5. 제1세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...27
• 6. 제1세부연구개발과제의 활용계획...28
• 7. 참고문헌...29