I. 연구개발의 목적 및 필요성 "생물학적동등성시험기준"(식품의약품안전청 고시 제2002-60초, 2002. 11. 22.) 및 "2004년도 식품의약품안정청 용역연구개발사업 공고"(식품의약품안전청 공고 제2004-12호)에 따라, 염산부스피론 제제를 경구투여하여 건강성인에서의 생체이용율을 구하고 이를 통하여 표준 생물학적동등성시험 지침을 작성한다. II. 연구개발의 내용 및 범위 1) 각 세부기관에서 LC-MS/MS를 이용한 염산부스피론의 분석방법 validation을 동시에 진행하여 그 결과를 취합하며 표준분석법
I. 연구개발의 목적 및 필요성 "생물학적동등성시험기준"(식품의약품안전청 고시 제2002-60초, 2002. 11. 22.) 및 "2004년도 식품의약품안정청 용역연구개발사업 공고"(식품의약품안전청 공고 제2004-12호)에 따라, 염산부스피론 제제를 경구투여하여 건강성인에서의 생체이용율을 구하고 이를 통하여 표준 생물학적동등성시험 지침을 작성한다. II. 연구개발의 내용 및 범위 1) 각 세부기관에서 LC-MS/MS를 이용한 염산부스피론의 분석방법 validation을 동시에 진행하여 그 결과를 취합하며 표준분석법을 확립한다. 2) 확립된 표준 분석방법을 이용하여 염산부스피론을 시험대상약물로 하여 제1세부기관(주)랩프런티어, 박종세), 제2세부 주관기관(경희대학교, 이경태) 및 제3세부기관(중앙대학교, 최영욱)에서 생체이용률 시험을 수행하고, 각 기관의 결과를 종합 분석하여 표준생체이용률시험법을 확립한다. 최종적으로 주관연구기관에서 표준 생물학적동등성시험 지침을 작성한다. 3) 시험결과의 평가항목은 약동력파라미터인 AUC, $C_{max}$, $T_{max}$, Ke, $t_{1/2}$ 등을 평가하며, 이때, AUC는 사다리꼴 공식으로 산출하며, $C_{max}$와 $T_{max}$는 실측치로부터 구하고, 소실속도 정수(Ke) 및 소실반감기 $(t_{1/2})$는 혈중농도-시간 세미로그플롯에서 직선성을 나타내는 terminal phase(최종채혈시점을 포함하여 최소 3점이상의 구간)로부터 구한다. III. 연구개발결과 1) 계획서대로 3개 기관 모두 염산부스피론의 혈중분석법을 LC-MS/MS 검출법으로 검토하여 양호한 결과를 얻었으며, 각 기관별로 분석법 validation을 완료하여 정량한계 0.02 ng/㎖에서 생체이용률시험에 적용한 수 있음을 확인하였다. 2) 각 세부기관에서 지원자모집과 시험설명 및 의료기관에서 시험 담당의사의 건강검진을 거쳐 선정한 건강한 피험자에 대해 시험계획서에 따라 피험자를 관리하고 염산부스피론 제제 (대조약 : "보령부스 파정 10mg"(염산부스피론 10mg), 보령제약(주)) 1정을 물 240㎖로 경구투여 하였다. 투약 전과 투약후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 9 및 12시간대에 총 13시점에서 채혈하여 혈중 약물농도를 validation된 LS-MS/MS 검출법으로 혈중 부스피론의 농도를 측정하여 생체이용률 파라미터를 구였다. IV. 연구개발결과의 활용결과 및 계획 1) 생물학적동등성시험 방법을 표준화한 가이드라인을 제공할 수 있으며, 생물학적동등성시험 기간단축 및 비용절감 유도 2) 약효동등성이 확보된 후발의약품으로 대체조제를 활성화함으로써 의료비용 절감 빛 의료보험재정의 안정화 도모3) 국내 연구소의 생물학적동등성시험에 대한 기반 자료 구축 및 기술 축적
Abstract▼
A sensitive and rapid method based on liquid chromatography/tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) is described for the determination of buspirone hydrochloride in human plasma. After addition of internal standard to human plasma and 0.1M sodium carbonate 50 ㎕ samples were extracted by MTBE(methyl tert
A sensitive and rapid method based on liquid chromatography/tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) is described for the determination of buspirone hydrochloride in human plasma. After addition of internal standard to human plasma and 0.1M sodium carbonate 50 ㎕ samples were extracted by MTBE(methyl tert-butyl ether) 1.5 ㎖. The upper layer which contains the analyte and the internal standard(amlodipine) were analyzed by LC-MS/MS with detection of the analyte in the multiple reaction monitoring(HRM) mode. This method for the simultaneous determination of buspirone was accurate and reproducible, with respective limits of quantitation of 0.02 ng/㎖ in plasma. The assay was linear for buspirone over the concentration range of 0.05 to 10 ng/㎖ ($r^2$ > 0.9997). The intra- and inter-day coefficients of variation for the analyses were <15%. The method described has been successfully applied to a bioavailability for the quantification of buspirone hydrochloride In about 300 human plasma samples over eight-month period. The pharmacokinetic parameters ($AUC_{t}$, $C_{max}$, $T_{max}$, Ke and $t_{1/2}$ from three independent study were $1.792{\pm}0.918,\;0.742{\pm}0.589,\;1.056{\pm}1.494,\;0.279{\pm}0.052\;and\;3.062{\pm}0.49$, respectively.
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