초록 ▼

1차년도
1. 심근세포의 고전적 수축 생리체의 완성 (임채헌, 연구책임자)
(1) 심근의 활동전압 모델개발에 필요한 세포막 이온전류의 kinetics정보 수집
(2) 세포내 $Ca^{2+}$ 조절기전에 관련된 buffer, 근장그물에서 $Ca^{2+}$ 유리 및 재흡수 kinetics의 자료수집
(3) 수축단백의 $Ca^{2+}$ binding affinity 및 acto-myosin ATPase의 kinetics의 자료 수집
(4) 기초모델 자료

1차년도
1. 심근세포의 고전적 수축 생리체의 완성 (임채헌, 연구책임자)
(1) 심근의 활동전압 모델개발에 필요한 세포막 이온전류의 kinetics정보 수집
(2) 세포내 $Ca^{2+}$ 조절기전에 관련된 buffer, 근장그물에서 $Ca^{2+}$ 유리 및 재흡수 kinetics의 자료수집
(3) 수축단백의 $Ca^{2+}$ binding affinity 및 acto-myosin ATPase의 kinetics의 자료 수집
(4) 기초모델 자료수집(5) Runge-Kutta 방법을 이용한 통합모델 개발
2. 혈관평활근에서 세포내 $Ca^{2+}$ 농도변화에 따른 수축모델 개발(임채헌, 연구책임자)
(1) 세포내 $Ca^{2+}$ 농도와 수축력과의 상관관계 자료수집
(2) Calmoduline의 $Ca^{2+}$ stability constant 및 MLCK의 kinetics에 대한 자료 수집
(3) 혈관평활근의 actomyosin ATPase의 kinetics의 자료수집
(4) 세포내 $Ca^{2+}$ 농도에 따른 linear 모델개발
(5) 실험자료와 비교 검증
3. 심근세포 및 혈관평활근세포에서 pH조절기전에 대한 모델개발 (임채헌, 연구책임자)
(1) 심근세포의 pH조절기전은 본 연구책임자에 의해 기 개발된 모델이용
(2) 혈관평활근 세포의 pH조절기전에 대한 모델은 최근에 완료된 pH조절기전의 자료를 분석하여 심근세포 pH조절기전 모델을 이용하여 개발
4. 심근 및 혈관평활근에서 pH, $Ca^{2+}$ 및 수축상관관계에 대한 양상을 규명 (임채헌, 연구책임자)
(1) 본 연구책임자에 의해 개발된 실험기기를 이용하여 세포내 pH변화에 따른 세포내 $Ca^{2+}$ 이온변화 및 수축실험 진행
(2) 기존의 $Ca^{2+}$ 농도변화에 따른 수축에 대한 수집자료와 비교 검토
5. 심근세포에서 G-protein 활성화에 의한 이온채널의 조절 양상을 규명 (호원경교수, 공동연구책임자)
6. 심혈관 세포내외의 redox state 변화에 의한 Ca 채널의 조절 양상을 규명 (이석호교수, 공동연구원)
7. 허혈시 대사 억제에 의한 세포막 이온통로의 조절기전 규명 (한진교수, 공동연구책임자)
(1) 허혈성 심장질환의 동물모델 개발
(2) 허혈성 심장세포에서 전기생리학적 변화의 탐구
8. 심근세포에서 세포막을 통한 포도당 운반율과 1) 수축, 2) 인슐린 자극과의 상관관계에 관한 정량적 자료 확보 (장연진교수, 공동연구원)
(1) 심근세포의 분리 및 배양법의 확립
(2) 분리한 심근세포의 세포막을 통한 포도당 운반율 측정법 확립
(3) 분리한 심근세포에서 수축감도를 조절할 수 있는 전기 자극법의 확립
(4) 분리한 심근세포에서, 포도당 운반체의 세포막으로의 전이(translocation)를 측정하는 실험법 확립
(5) 분리한 심근세포에서, 수축과 포도당운반율 사이의 상관관계에 관한 정량적 자료 확보
(6) 분리한 심근세포에서, 포도당운반을 촉진하는 인슐린작용에 관한 정량적 자료 확보
(7) 심근세포의 수축과 포도당운반체 전이의 관계에 관한 자료 확보
(8) 인슐린 자극에 의한 포도당운반체 전이에 관한 자료 확보
2차년도
1. 폐정맥내 심근세포의 자발적 활동전압의 발생기전과 모델개발
(1) 폐정맥내 심근세포의 자발적 활동전압의 특성 규명
(2) 폐정맥내 심근세포의 이온전류규명
(3) 폐정맥내 심근세포의 자발적 활동전압 모델개발
(4) 폐정맥내 심근세포의 이온전류특성과 모델과의 검증
2. 심방근세포와 혈관평활근세포의 pH 조절기전모델개발 (임채헌교수)
(1) 기존에 개발된 심실근 세포의 모델을 기반으로 실험적 검증 및 수정
(2) 혈관 pH조절기전에 대한 기본모델개발
3. 심방근세포에서 pH변화에 의한 이온통로의 변화 자료 확보 (한진교수)
(1) 심방근에 존재하는 이온통로의 기본 kinetics의 자료확보
(2) pH 변화에 따른 kinetics 실험 및 자료확보
4. 혈관에서 pH 변화에 의한 수축의 변화 및 자료확보 (서석효교수)
(1) 장력유무에 따른 pH와 수축의 상관관계
(2) 정량적인 관계자료 확보
5. 심근의 대사관련 자료 확보 (장연진 교수)
(1) 수축과 산소소모량변화 자료 확보
(2) 수축과 ATP생산 및 소모에 대한 자료 확보
6. 세포내 pH 변화가 $Ca^{2+}$ 대사에 미치는 영향 (임채헌 교수)
7. 수축생리체를 위한 데이터베이스 활용 기술 개발 (임채헌교수)
(1) XML언어기반의 생리체 데이터베이스 기술 개발
(2) CellML해독기 개발을 통한 기존 자료화보
3차년도
1. 심근 세포내 pH변화가 $Ca^{2+}$대사에 미치는 영향 및 기전규명 및 모델개발 (임채헌) :
(1) 심근 세포에서 세포내외 pH 변화에 따른 $Ca^{2+}$ 조절기전의 영향 규명
(2) 심근 세포에서 pH와 $Ca^{2+}$ dynamics에 대한 모델을 개발하고 이를 기존의 세포모델이 통합시킴
2. 심근 세포에서 대사억제에 의한 이온전류, 세포내 $Ca^{2+}$과 pH 변화 및 수축변화 모델개발 (임채헌, 한진)
(1) 대사억제에 의한 세포막 이온전류의 변화
(2) 대사억제에 의한 세포내 $Ca^{2+}$와 pH의 변화
(3) 대사억제에 의한 세포 수축성의 변화(4) 대사억제에 의한 세포반응 모델 개발
3. 혈관에서 세포막 이온전류의 변화에 따른 막전압 변화모델 개발 및 $Ca^{2+}$대사자료 확보 및 흥분-수축모델 개발 (임채헌, 서석효)
(1) 혈관평활근의 세포막 이온전류의 kinetics의 자료확보 및 $Ca^{2+}$ 조절기전 자료 화보
(2) 혈관평활근의 흥분-수축 모델 개발
4. 폐정맥내 심근세포모델 및 심방근 세포의 흥분-수축모델 개발 (임채헌)
5. 심근세포 및 혈관평활근세포의 흥분-수축생리체의 완성 (임채헌)
6. 실험적 검증 (임채헌, 한진, 서석효) : 모델을 통해 예측되는 실험 결과와 실험실데이터 EH는 다른 자료와 비교 검증을 통해 모델의 완성도를 높임
7. 2차원 in silico tissue 모델 기술 개발 (임채헌)

Abstract ▼

1. Title: Development of in silico physiome (cardiovascular contractile physiome)
2. Developments
1. The models of action potential, contraction and intracellular $Ca^{2+}$ were developed.
2. The basic model for vascular contraction was developed
3. The model for pH regulation

1. Title: Development of in silico physiome (cardiovascular contractile physiome)
2. Developments
1. The models of action potential, contraction and intracellular $Ca^{2+}$ were developed.
2. The basic model for vascular contraction was developed
3. The model for pH regulation in ventricular myocytes was developed and this model will be used for the development of pH regulation of atrial myocytes.
4. pH regulatory mechanisms of vascular smooth muscle were identified and quantitive analysis was performed. For the first time, the whole pH regulatory mechanisms of vascular smooth myocytes was described.
5. Animal model for ischemic heart disease was successfully developed and the changes of ion channel activity and action potential was studied.
6. The activation of K＋ current by various agonists was studied and the specific relationship between channel protein and G-protein activated signalling pathway was found and identified.
7. The $Ca^{2+}$ channel activity in coronary vascular myocytes was changed by the change of redox status and for the first time, it was shown that this kind of change was regulated by protein kinase C.
8. The experimental setup for the basal glucose transport rate and the change of glucose transport rate by insulin and contraction was established and the related data was collected.
9. The model of mitochondrial energy production: The mitochondrial model includes electron tranfer, ATP synthase, proton carrier of mitochondrial membrane, ATP / ADP carrier, phosphate carrier, proton leak, creatine kinase, adenylate kinase etc.
10. Electrical activity model and energy metabolism model were combined and simulated.
11. The model of spontaneous action potential of cardiocyte in pulmonary vein : Ion channels in cardiocyte in pulmonary vein were simulated and incorporated and the spontaneous action potential model was developed.
12. The intracellular $Ca^{2+}$ compartment model : Six compartment were composed and dynamics of $Ca^{2+}$ in cytosol were simulated using $Ca^{2+}$ activated $Ca^{-}$ current.
13. The effect of pH change on contractility of vascular smooth myocyte.
14. The effect of pHi change on $[Ca^{2+}]_{i}$ in cardic myocytes : The change of pHi affected the $[Ca^{2+}]_{i}$ and the ratio of dproton/dCa was 2, which means that 1 Ca2+ would be released by the increase of 2 protons.
15. The development of model for the change of ionic currents, [Ca2+], pH by the metabolic inhibition : developed the cardiac cell model including metabolic inhibition
16. Development of EC coupling model of vascular smooth myocytes : studied the contractile change of different radii arterioles by the pH change and identified $IK_{ir}$ and $Na^{+}$-$K^{+}$ pump activity changes were responsible for these changes, Developed basic contraction model for vascular smooth muscles
17. The cellular model of cardiocyte in pulmonary vein and atrial myocytes : developed the both models
18. EC coupling model for cardiac myocytes and vascular smooth muscle: developed a contractile physiome of cardiac myocytes and model for smooth muscle contraction
19. Development techniques for 2 dimensional in silica tissue model: developed 2 and 3 dimensional tissue model based on cellular model
20. Development of cell based system model : previous hemodynamic model was developed based on the arbitrary cardiac contraction function. This new model used the cardiac cell model and predicted the hemodynamic changes when the cardiac cell function was changed. Therefore, the effect of the change of cellular function on systemic circulation can be described.

목차 Contents

• 제 1 장 서론...18
• 제 1 절 중요성 및 문제점...18
• 1. 연구개발과제의 중요성...18
• 2. 연구개발과제 수행의 제약요인...19
• 3. 연구개발과제 수행결과와 기대효과...20
• 가. 교육 및 사회적 측면...20
• 나. 경제 산업적 측면...20
• 제 2 절 현황...20
• 1. 피지옴 관련 연구동향...20
• 가. 심근세포 피지옴 선도그룹...20
• 나. Cardiome...20
• 다. Leading project of biosimulation...21
• 라. Center for cardiac bioinformatics and and modeling...21
• 마. Research center and Department of Medicine...21
• 2. 조직모델 연구동향...21
• 제 3 절 핵심요소 및 접근방법...23
• 1. 핵심 요소...23
• 가. 심근세포 수축생리체 개발...23
• 나. 혈관평활근 수축생리체 개발...26
• 제 2 장 연구목표 및 결과...29
• 제 1 절 최종목표...29
• 제 2 절 결과...29
• 1. 심근세포활동전압모델개발...29
• 가. 모델개요...29
• 나. 모델모식도...30
• 다. 모델기본수식...30
• 2. 심근수축모델개발...36
• 가. 모델개요...36
• 나. Parameters...37
• 3. 심근의 pH조절모텔개발...39
• 가. 모델개요...39
• 나. Kinetics data...39
• 4. 심근세포의 미토콘드리아 모델...41
• 가. 상수와 기본수식들...41
• 나. Reaction rate (unit uM/fin)...42
• 다. Differential equations...43
• 라. Model Figures...44
• 마. 대사억제시 세포내 및 미토콘드리아의 에너지 대사물질의 변화...45
• 바. 대사억제시 발생하는 활동전압의 변화와 세포내 대사물질의 변화...46
• 사. 대사억제시 발생하는 활동전압의 변화에 대한 실험자료...46
• 아. 대사억제시 활동전압의 변화, 세포내 $Ca^{2+}$ 농도의 변화 및 수축의 변화...47
• 5. 폐정맥내 심근세포 활동전압 모델...48
• 가. 폐정맥내 심근세포에 대한 연구배경...48
• 나. 폐정맥내 심근세포와 자발적 활동전압...49
• 6. $Ca^{2+}$ activated $Cl^{-}$ curent 모델 : 세포막하 $Ca^{2+}$ dynamics...56
• 가. 폐정맥내 심근세포의 $Ca^{2+}$-activated $Cl^{-}$- current의 특징 (실험적 자료)...56
• 나. 모델개발에 관한 기초 자료들...57
• 다. Model structure (half sarcomere)...59
• 라. 이온전류의 모델...59
• 마. 결론...65
• 7. pH 변화가 혈관평활근 수축성에 미치는 영향과 그 기전...66
• 가. 목적...66
• 나. 방법...66
• 다. 결과...67
• 라. 결론...73
• 8. 세포내 pH변화에 의한 $Ca^{2+}$ 농도변화와 이의 관계...74
• 가. 목적...74
• 나. 방법...74
• 다. 결과...74
• 라. 결론...81
• 9. 혈관평활근의 actin-myosin interaction에 대한 모델...82
• 가. 목적...82
• 나. 모델 구조 및 실험과의 비교...82
• 10. Mathematical model of a human atrial cell...86
• 가. Model 구조 및 수식...86
• 나. Atrial cell model의 결과...93
• 11. 인간심실근 세포모델을 기반한 2차원 및 3차원 모델...97
• 가. Human ventricular cell model...97
• 나. Cardiac cell model의 결과...98
• 다. 2차원 cardiac tissue model...101
• 라. 2차원 cardiac tissue model의 결과...102
• 마. 3차원 cardiac tissue model...104
• 바. 3차원 cardiac tissue model의 결과...106
• 사. Discussion...111
• 아. References...111
• 12. 심근세포 pH 조절 소프트웨어...113
• 가. 프로그램의 목적...113
• 나. 프로그램의 모양...113
• 다. 실험 결과와 모델결과 비교...115
• 라. 결론...115
• 13. 미토콘드리아 모델...116
• 가. 프로그램의 목적...116
• 나. 프로그램의 모양...116
• 14. Contribution of $Na^{+}-K_{+}$pump and Inwardly Rectifying $K^{+}$ Currents to Extracellular pH-dependent changes in vascular tone of Rat Superior Mesenteric Artery...118
• 가. Abstract...118
• 나. Key words...118
• 다. Introduction...118
• 라. Methods...119
• 마. Results...122
• 바. Acknowledgements...126
• 사. References...126
• 아. Figure legends...128
• 15. A newly proposed multi-scale simulation model of circulation : from cells to system...138
• 가. Abstract...138
• 나. Introduction...138
• 다. Computational model...140
• 라. Results...142
• 마. Discussion...143
• 바. Appendix A...144
• 사. Appendix B...145
• 아. Appendix C...147
• 자. References...147
• 16. 대사억제 및 PH 변화에 의한 이온통로 활성의 변화...163
• 가. cGMP/PKG-의존성 신호전달기전에 의한 $K_{ATP}$-통로의 조절...163
• 나. 단일 세포 수준에서 혈관 평활근 세포막에 존재하는 각종 이온 통로의 기본 성상의 변화 양상...169
• 다. pH 변화에 의한 이온통로의 동력학적 성상의 변화...174