초록 ▼

건선환자의 병변부위에 침윤된 T 세포의 $\beta$ 수용체 조사에서 $V\beta13$과 $V\beta15$의 발현이 현저히 증가해 있었으며, $V\beta13$의 CDR3 부위에 $V\beta13-DWTSGV-J\beta27$으로 구성된 motif가 존재함을 확인하였다. 건선환자에서 T-세포의 $\alpha$ 수용체는 $V\alpha-1$과 $V\alpha-7$의 발현이 정

건선환자의 병변부위에 침윤된 T 세포의 $\beta$ 수용체 조사에서 $V\beta13$과 $V\beta15$의 발현이 현저히 증가해 있었으며, $V\beta13$의 CDR3 부위에 $V\beta13-DWTSGV-J\beta27$으로 구성된 motif가 존재함을 확인하였다. 건선환자에서 T-세포의 $\alpha$ 수용체는 $V\alpha-1$과 $V\alpha-7$의 발현이 정상인과 아토피 피부염 환자의 병변조직과 비교해 볼 때 현저히 증가해 있음을 확인하였다.
cDNA mirroarray와 proteomics를 이용하여 건선 조직 특이적 발현 유전자 및 단백질을 탐색하여 건선병변의 cDNA library를 구축하였다. 건선 조직에서의 SOCS 단백질 발현양상 조사, 건선환자의 피부조직 및 PBMC에서의 여러 염증 관련 유전자 발현확인, IGF-II 자극 후 human keratinocyte cell line (HaCaT cell)에서의 유전자 발현의 신호전달체계 연구 및 건선 질환에서 apoptosis 관련 유전자 탐색을 통해 건선 조직에서 염증매개체 발현 양상 및 신호전달체계 조사 system 확립하였으며, sphingolipid 제제가 건선의 국소치료제로 이용될 수 있음을 확인하였다. MHC내에 존재하는 건선관련 유전자 PSORS1의 유전자 (CDSN, MICA, HCR)와 MHC 외에 존재하는 CTLA-4, VDR의 유전적 다양성 조사를 통해 항원제시유전자 (HLA)와 항원 처리 유전자간의 상호 연관성에 의해 건선이 발생할 것이라는 새로운 가설을 정립하였다.
건선환자의 병소에 침윤된 T 세포 $\beta$ 수용체의 $V\beta13$의 CDR3 부위에 $V\beta13-DWTSGV-J\beta2.7$ motif에 패한 단일항체를 제조 및 정제하여 항체효과를 시험 하였으며, 단백질 탐색 후 얻어진 prohibitin의 피부각질형성세포에서 cell cycle에 미치는 영향 및 건선 치료제인 anthralin 투여 후 세포내 미토콘드리아에서 prohibitin의 감소된 양적 변화가 세포 사멸을 초래하는 것을 관찰하였다. 건선의 주요 병인 중 하나인 신생혈관형성을 억제하는 약제 개발을 위해 해양 미생물에서 추출된 wondonin은 세포 독성이 거의 없으며, hypoxia inducible $factor-1\alpha$에 작용하여 신생혈관생성을 억제하며, gingerol과 PGG의 우수한 항염증효과와 신생혈관형성을 억제하는 효과를 검증하였다. 특히 COX2와 12-LOX를 억제하는 HIF가 새로이 건선치료 후보물질로 개발되었으며, TNF-a의 억제제로 Phyto X가 새로이 개발되었다. 12-LOX를 억제하는 15-LOX metabolites 연구를 통하여 12LOX가 유도하는 피부각질형성세포 증식을 억제하는 효과를 관찰하였다. Phytospingosine 유도체가 갖는 생체 내 효과 검증과 국소치료제 개발을 위해 서로 다른 농도의 연고제를 국소적 도포하여 기존제제보다 효과적임을 관찰하였다. EC-SOD가 피부에 선택적으로 과발현되는 형질전환 생쥐를 제작하여 EC SOD 단백질의 과발현이 피부증식과 피부염증반응을 효과적으로 차단하는 것을 관찰하였으며, 실제 건선환자의 피부조직에서 EC-SOD의 발현이 현저히 감소됨을 확인하였다. 정상 한국인 88명과 건선환자 196면에 대하여 건선과 관련된 microsatellite marker를 찾기 위하여 HLA class I, II III 유전자 부위의 microsatellite 5종류를 조사하였고 특히 건선과 연관성이 있는 HLA-Cw유전자 부위의 2개의 DQCAR과 TNF-d microsatellite가 건선과 연관성이 있음을 규명하였다. 건선관련된 microsatellite marker를 찾기 위하여 먼저 건?였으며 또한 cytokine 유전자 내에 존재하는 microsatellite를 조사하여 새로운 microsatellite marker를 찾기위한 대조군 실험을 완성하였다. 또한 새로운 cytokine polymorphism을 조사하여 건선과 연관성이 있는 IL-2 (-330) polymorphism, IL4 (-590) polymorphism 부위를 찾았다. 이러한 연구는 앞으로 건선과 연관성이 있는 microsatellite marker를 찾기 위한 기초자료로 사용될 것이다.

Abstract ▼

Psoriasis is a common chronic inflammatory skin disease characterized by hyperproliferation of keratinocytes, and infiltration of neutrophils and T lymphocytes. Although the exact pathogenesis of psoriasis remains to be elucidated, it is likely to be mediated by activated T cells and furthermore, th

Psoriasis is a common chronic inflammatory skin disease characterized by hyperproliferation of keratinocytes, and infiltration of neutrophils and T lymphocytes. Although the exact pathogenesis of psoriasis remains to be elucidated, it is likely to be mediated by activated T cells and furthermore, the cytokines released from the activated T cells enhance proliferation of keratinocytes. The current hypothesis is that defects in T cell regulation are primarily responsible for psoriasis. The observation that T cells are a major effector in psoriasis resulted in new therapeutic approaches. Accordingly, it is important to understand the nature of T cell response, and its interaction with keratinocytes and antigen presenting cells in psoriasis for diciphering its pathogenesis. In order to develop the new approaches for the treatment of psoriasis, we have focused our research goals on T cell receptor (1), inflammatory events in skin (2), hyperproliferation of keratinocytes (3), and genetic polymorphism of PSORS1 located in MHC and of other genes such as CTLA-4 and VDR.
(1) T cell receptor
(2) Inflammation in skin
(3) Hyperproliferation of keratinocytes
(4) Gene bank for psoriasis patients
(5) The functional study of EC-SOD
(6) The anti-inflammatory COX-2 inhibitor and/or anti-angiogenesis of novel drugs
(7) The study of 15-LOX metabolites-inhibited 12-LOX
(8) Genetic polymorphism

목차 Contents

• 제 1 장 연구개발과제의 개요...14
• 제 2 장 국내외 기술개발 현황...19
• 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과...22
• 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도...199
• 제 5 장 연구개발 결과의 활용계획...203
• 제 6 장 연군개발과정에서 수집한 해외과학 기술정보...205
• 제 7 장 참고문헌...207