보고서 정보
주관연구기관 |
중앙대학교 Chung Ang University |
연구책임자 |
정지훈
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2006-11 |
과제시작연도 |
2006 |
주관부처 |
식품의약품안전청 |
사업 관리 기관 |
식품의약품안전청 Korea Food & Drug Administration |
등록번호 |
TRKO200700007845 |
과제고유번호 |
1470001407 |
사업명 |
독성연구개발 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
생동성.표준지침.생물학적동등성 재평가.이소소르비드모노리트레이트/질산이소소르비드.이소소르비드 다이니트레이트.이소소르비드 모노니트레이트 생체이용률.Bioequivalence.standard protocol.BE re-evaluation.isosorbide dinitrate/isoorbide mononitrate.Isosorbide dinitrate.bioavailability.
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초록
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본 연구는 사람의 혈중에서 이소소르비드 다이니트레이트와 이소소르비드 모노니트레이트의 농도를 정확하고 정밀하게 측정할 수 있는 LC/MS/MS 분석법을 개발하였고, 이 분석방법에 대하여 validation을 하였으며, 이 분석방법을 이용하여 질산이소소르비드를 주성분으로 하는 한국슈와츠파마의 이 소켓서방캡슬 120 mg"을 대조약으로 하여 8명의 지원자를 대상으로 생체이용률 시험을 실시하였다.
제 1세부 시험 결과 피험자 8명을 대상으로 측정한 이소소르비드모노니트레이트의 $AUC_t$, $C_{max}
본 연구는 사람의 혈중에서 이소소르비드 다이니트레이트와 이소소르비드 모노니트레이트의 농도를 정확하고 정밀하게 측정할 수 있는 LC/MS/MS 분석법을 개발하였고, 이 분석방법에 대하여 validation을 하였으며, 이 분석방법을 이용하여 질산이소소르비드를 주성분으로 하는 한국슈와츠파마의 이 소켓서방캡슬 120 mg"을 대조약으로 하여 8명의 지원자를 대상으로 생체이용률 시험을 실시하였다.
제 1세부 시험 결과 피험자 8명을 대상으로 측정한 이소소르비드모노니트레이트의 $AUC_t$, $C_{max}$ 및 소실반감기$(t_{1/2})$는 각각 4242.06±765.06, 313.92±72.74, 10.21±2.49였으며 Tmax는 7.88±1.25 hr $K_{e}$는 7.07±1.44 그리고 t_{1/2}가 10.29±2.5이었다. 피험자 8명을 대상으로 측정한 질산이소소르비드의 $AUC_{t}$, $C_{max}$ 및 소실반감기$(t_{1/2})$는 각각 199.91±88.43, 71.68±11.93, 2.83±2.14이었고 $K_{e}$는 0.15±0.04였다. 대조약 이소켓 서방캡슐 120 mg 투약 시 질산이소소르비드는 투약 후 9시간 이내에 혈액에서 소실되었으며 이소소르비드모노니트레이트는 24시간 경과 시 $AUC_{0-21}$가 $AUC_{\infty}$의 75.7±7.8%로 기준치인 80% 이하에 해당되어 추가 채혈이 필요하다고 판단되었다.
제 2세부 연구는 채혈시간을 36시간으로 연장하여 실시하였다. 혈장 중 이소소르비드 다이니트레이트와 이소소르비드 모노니트레이트 농도를 LC/MS/MS 방법으로 분석한 후 얻어진 혈장 중 약물농도-시간 데이터로부터 혈중농도-시간 곡선하 면적 $(AUC_t)$, 최고혈중농도 $(C_{max})$, 최고혈중농도 도달시간 $(T_{max})$, 소실속도 상수 $(K_e)$. 반감기 $(t_{1/2})$ 등의 약물동력학적 파라메타를 산출하였다. 파라메타들의 값은 이소소르비드 다이니트레이트와 이소소르비드 모노니트레이트의 $AUC_t$가 302.96 ± 39.39 ng·hr/ml와 8018.08 ± 2029.77hr/ml, $C_{max}$가 58.56 ± 12.23 ng/ml와 429.54 ± 112.02 ng/ml, $T_{max}$가 1.38 ± 0.68 hr와 8.25 ± 1.67 hr, $K_e$가 0.13 ± 0.05 $hr^{-1}$와 0.09 ± 0.02 $hr^{-1}$ 그리고 $t_{1/2}$가 7.79 ± 7.88 hr 와 8.08±2.18 hr이었다.
제 3세부 연구는 채혈시간을 48시간으로 연장하여 실시하였고 혈장 중 이소소르비드 다이니트레이트와 이소소르비드 모노니트레이트 농도를 LC/MS/MS 방법으로 분석한 후 얻어진 혈장 중 약물 농도-시간 데이터로부터 혈중농도-시간 곡선하 면적 $(AUC_t)$, 최고혈중농도 $(C_{max})$, 최고혈중농도 도달 시간 $(T_{max})$, 소실속도 상수 $(K_e)$. 반감기 $(t_{1/2})$ 등의 약물동력학적 파라메타를 산출하였다. 다. 이소소르비드 다이니트레이트와 이소소르비드 모노니트레이트의 파라메타들의 값은 isosorbide dinitrate 와 isosorbide-5-mononitrate 의 $AUC-t$ 가 118.34 ± 107.89ng · hr/mL와 8142.83±2536.32ng · hr/mL, $C_{max}$가 23.34 ± 13.48ng/mL와 442.28 ± 115.46ng/mL, $T_{max}$가 2.25 ± 1.91hr와 6.63 ± 2.13hr, $K_e$가 0.22 ± 0.10$hr^{-1}$와 0.08 ± 0.02$hr^{-1}$ 그리고 $t_{1/2}$가 3.69 ± 1.48hr와 9.38 ± 3.20hr이었다.
결론적으로 본 연구 과제에 참가한 연구자들은 질산이소소르비드 제제의 생물학적 동등성시험의 지침에 있어 모체와 활성 대사체를 분석하는 분석법을 개발하였으며 이에 근거하여 임상시험을 통해 모체와 대사체의 약동학적 파라미터를 산출하였다 본 연구결과 질산이소소르비드 서방정제제의 경우 약물 투여 후 36시간까지의 혈중 농도를 구하면 생물학적동등성시험에 필요한 모든 데이터를 구할 수 있었다. 다만 본 연구에서 모체 및 대사체를 동시에 분석 할 수 있으므로 두 성분의 약동학적 파라미터를 모두 생물학적 동등성 시험의 인정 기준으로 삼을 수 있으나 모체의 경우 체내 혈중 농도가 상당히 저농도로 유지되어 약물의 약리학적인 효과에 미치는 영향이 활성 대사체에 비해 그 유의성이 떨어진다고 판단되어 활성 대사체의 약동학적 인자들을 주요 생물학적 동등성 인자로 결정하고 모체의 약동학적 인자들은 참고자료로 사용하는 것이 좋다는 의견을 제시한다.
Abstract
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This study aimed at the development of accurate and precise LC/MS/MA analysis method for isosorbide dinitrate and isosorbide mononitrate, and the validation of the developed analysis method. Using the method, we conducted bioavailability trials for iso$K_{e}$t retard 120 mg with 8 healthy
This study aimed at the development of accurate and precise LC/MS/MA analysis method for isosorbide dinitrate and isosorbide mononitrate, and the validation of the developed analysis method. Using the method, we conducted bioavailability trials for iso$K_{e}$t retard 120 mg with 8 healthy volunteers in each investigation institute.
The 1st institute sets up and validates an analysis method and conducts clinical trial in 8 volunteers with a single dose of iso$K_{e}$t retard 120 mg. The blood time is up to 24 hr. The results in the 1st institute show that $AUC_{t}$, $C_{max}$, $T_{max}$ and $t_{1/2}$ for isosorbide mononitrate are 4242.06±765.06 ng·hr/ ml, 313.92±72.74 ng/ml, 7.88±1.25 hr and 10.21±2.49 hr, respectively. $K_{e}$ value is 7.07±1.44 $hr^{-1}$. The study also determines the value of $AUC_{t}$, $C_{max}$, $T_{max}$, $t_{1/2}$ and $K_{e}$ for isosorbide dinitrate. These are 199.91±88.43 ng·hr/ml, 71.68±11.93 ng/ml,2.83±2.14 hr, 4.52±0.91 hr and 0.15±0.04 $hr^{-1}$, respectively. The institute comes to the conclusion the 2nd institute should change blood collection time because the result of $AUC_{0-24}$/$AUC_{\infty}$ in the 1st institute is 75.7±7.8% out of a regulation.
The 2nd institute collects blood up to 36 hr. It uses the analysis method set up by the 1st institute to determine the bioavailability parameters. The results in the 2nd institute show that $AUC_{t}$, $C_{max}$, $T_{max}$ and $t_{1/2}$ for isosorbide mononitrate are 8018.08 ± 2029.77 ng · hr/ ml, 429.54 ± 112.02 ng/ml, 8.25 ± 1.67 and 8.08 ± 2.18 hr, respectively. $K_{e}$ value is 0.09 ± 0.02 $hr^{-1}$. The study also determines the value of $AUC_{t}$, $C_{max}$, $T_{max}$, $t_{1/2}$ and $K_{e}$ for isosorbide dinitrate. These are 302.96 ± 39.39 ng · hr/ ml, 58.56 ± 12.23 ng/ml, 1.38 ±0.68 hr, 4.52±0.91 hr, 7.79 ± 7.88 hr and 0.13 ± 0.05 $hr^{-1}$, respectively.
The 3rd institute collects blood up to 48 hr. The results in the 3rd institute show that $AUC_{t}$, $C_{max}$, $T_{max}$ and $t_{1/2}$ for isosorbide mononitrate are 8142.83 ± 2536.32ng · hr/mL, 442.28 ± 115.46ng/mL, 6.63 ± 2.13hr and 9.38 ± 3.20hr, respectively. $K_{e}$ value is 0.08 ± 0.02$hr^{-1}$. The study also determines the value of $AUC_{t}$, $C_{max}$, $T_{max}$, $t_{1/2}$ and $K_{e}$ for isosorbide dinitrate. These are 118.34 ± 107.89ng?hr/mL, 23.34 ± 13.48ng/mL, 2.25 ± 1.91hr, 3.69 ± 1.48 hr and 0.22 ± 0.10$hr^{-1}$, respectively
These results might propose the general bioequivalence guideline for isosorbide dinitrate/mononitrate.
목차 Contents
- 결과보고서...1
- 표지...2
- 제출문...4
- 목차...5
- I. 연구개발결과 요약문...6
- (한글)...6
- (영문)...8
- II. 총괄연구개발과제 연구결과...9
- 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...9
- 1.1 총괄연구개발과제의 목표...9
- 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도...9
- 1.3 국내?외 기술개발 현황...9
- 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법...9
- 2.1 연구내용...9
- 2.2 연구방법...11
- 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과...21
- 3.1 시험 결과 및 validation 자료...21
- 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고잘 및 결론...29
- 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과...31
- 5.1 활용성과...31
- 5.2 활용계획...31
- 제6장 기타 중요변경사항...32
- 6.1 변경내용...32
- 제7장 참고문헌...32
- 제8장 첨부서류...32
- III. 제1세부연구개발과제 연구결과...33
- 제1장 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...34
- 1.1. 세부연구개발과제의 목표...34
- 1.2. 세부연구개발과제의 목표달성도...34
- 1.3. 국내?외 기술개발 현황...34
- 제2장 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...35
- 2.1. 연구개발내용...35
- 2.2. 대조약의 성분 및 함량, 명칭, 제형, 사용기한, 제조번호, 용법 및 용량...35
- 2.3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책...35
- 2.4. 예비시험...36
- 2.5. 피험자 선정기준 및 방법...36
- 2.6. 시험대상 예수...38
- 2.7. 시험방법...38
- 2.8. 검체처리 및 분석방법...39
- 제3장 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과...41
- 3.1. 최종 선정된 피험자...41
- 3.2. 시험부적격자 및 그 사유...43
- 3.3. 시험 결과 및 validation 자료...43
- 제4장 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...56
- 제5장 제1세부연구개발과제의 연구성과...57
- 5.1. 활용성과...57
- 5.2 활용계획...57
- 제6장 기타 중요변경사항...59
- 제7장 참고문헌...59
- 제8장 첨부서류...59
- IV. 제2세부연구개발과제 연구결과...60
- 제1장 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...61
- 1.1. 세부연구개발과제의 목표...61
- 1.2. 세부연구개발과제의 목표달성도...61
- 1.3. 국내?외 기술개발 현황...61
- 제2장 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...62
- 2.1. 연구개발내용...62
- 2.2. 대조약의 성분 및 함량, 명칭, 제형, 사용기한, 제조번호, 용법 및 용량...62
- 2.3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책...62
- 2.4. 예비시험...63
- 2.5. 피험자 선정기준 및 방법...63
- 2.6. 시험대상 예수...64
- 2.7. 시험방법...64
- 2.8. 검체처리 및 분석방법...65
- 제3장 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과...68
- 3.1. 최종 선정된 피험자...68
- 3.2. 시험부적격자 및 그 사유...68
- 3.3. 시험 결과 및 validation 자료...69
- 제4장 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...80
- 제5장 제2세부연구개발과제의 연구성과...81
- 5.1. 활용성과...81
- 5.2 활용계획...81
- 제6장 참고문헌...83
- 6.1 변경내용...83
- 제7장 참고문헌...84
- 제8장 첨부서류...85
- V. 제3세부연구개발과제 연구결과...86
- 제1장 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...87
- 1.1. 세부연구개발과제의 목표...87
- 1.2. 세부연구개발과제의 목표달성도...87
- 1.3. 국내?외 기술개발 현황...87
- 제2장 제3세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...88
- 2.1. 연구개발내용...88
- 2.2. 대조약의 성분 및 함량, 명칭, 제형, 사용기한, 제조번호, 용법 및 용량...88
- 2.3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책...88
- 2.4. 예비시험...89
- 2.5. 피험자 선정기준 및 방법...90
- 2.6. 시험대상 예수...91
- 2.7. 시험방법...91
- 2.8. 검체처리 및 분석방법...93
- 제3장 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과...95
- 3.1. 시험 결과 및 validation 자료...95
- 제4장 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...117
- 제5장 제3세부연구개발과제의 연구성과...119
- 5.1. 활용성과...119
- 5.2 활용계획...119
- 제6장 기타 중요변경사항...121
- 6.1 변경내용...121
- 제7장 참고문헌...122
- 제8장 첨부서류...123
- 총괄 연구과제 요약...125
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