초록 ▼

본 연구과제에서는 강력한 식욕 억제인자로 알려진 멜라노코틴의 신호전달기전을 규명하고, 다양한 멜라노코틴 유도체들을 사용하여 melanocortrin4 수용체(MC4R)을 통한 비만신호를 규명하고 비만신호전달에서의 표적물질을 탐색하였으며 또한 대사중간산물인 malonylCoA와 이를 조절하는 AMPK, 또한 Foxo1 등에 의한 시상하부에서의 새로운 식욕 및 대사조절기전을 규명함. 한편 MC4R 수용체의 구조연구를 통하여 특이적 길항제를 개발함으로써 신경성 식욕부전증의 새로운 치료제 개발의 기반을 마련하고자 함. 이와 더불어 한국인

본 연구과제에서는 강력한 식욕 억제인자로 알려진 멜라노코틴의 신호전달기전을 규명하고, 다양한 멜라노코틴 유도체들을 사용하여 melanocortrin4 수용체(MC4R)을 통한 비만신호를 규명하고 비만신호전달에서의 표적물질을 탐색하였으며 또한 대사중간산물인 malonylCoA와 이를 조절하는 AMPK, 또한 Foxo1 등에 의한 시상하부에서의 새로운 식욕 및 대사조절기전을 규명함. 한편 MC4R 수용체의 구조연구를 통하여 특이적 길항제를 개발함으로써 신경성 식욕부전증의 새로운 치료제 개발의 기반을 마련하고자 함. 이와 더불어 한국인 성인 비만의 역학을 연구하고, 비만 및 대사증후군의 유전-환경 모형 규명 및 양적 형질 개발을 통하여 질환 치료 및 예방 전략을 수립하고 또한 소아 및 청소년의 비만증의 유전적인 소인을 분석하여 한국인 소아, 성인의 비만 및 대사증후군 실태를 파악하고, 유발 요인을 파악함으로써 비만의 예방 및 치료 방침을 수립하는데 유전적-환경적요인의 근간이 되는 자료를 제공하고 이들 결과물은 국제적으로 최우수 전문 학술지에 결과가 발표되었고 또한 임상적으로도 매우 유용한 성과를 올림.

Abstract ▼

1. Aim and importance of the project
1) Understanding the molecular mechanisms by which the hypothalamus controls food intake and energy expenditure, involving melanocortin systems and also metabolic regulators such as AMPK and Foxo1.
2) To design and develop optimal appetite-regulating agent

1. Aim and importance of the project
1) Understanding the molecular mechanisms by which the hypothalamus controls food intake and energy expenditure, involving melanocortin systems and also metabolic regulators such as AMPK and Foxo1.
2) To design and develop optimal appetite-regulating agent based on the structure-function relationship study.
3) To investigate the genetic aspect and the environmental factors in the pathogenesis of obesity and metabolic syndrome in Korean population for a prevention and treatment of metabolic syndrome
2. Contents of the study
1) analysis of the in vivo effect of several melanocortin receptor 4 (MC4R) agonist on the regulation of food intake and body weight and the identification of hypothalamic proteins interacting with MC4R
2) studying the role of hypothalamic AMPK and Foxo1 in the regulation of food intake and body weight and also in the diabetic hyperphagia and hypoglycemia-induced counter regulatory hormone responses
3)) Determination of three dimensional structure of MC4R antagonist and the establishment of optimal structure of MC4R antagonist
4) Development of genetico-environmental model for metabolic syndrome and analysis of the role of insulin resistance and other quantitative traits for the establishment of foundation for disease prevention and treatment strategy by controlling genetico-environmental factors of quantitative traits
5) Association of genetico-environmental factors with pathogenesis in childhood diabetes and obesity
3. Results
1) Inhibitory effects of melanocortin analogues on food intake are related to the structures of the peptides, and that these structures are important for the physiological functions of the melanocortin receptors. We also identified a hypothalamic protein as an interacting protein with the third intracellular loop of MC4R
2) Change in hypopthalamic AMPK activity affects food intake and body weight and that hypothalamic Foxo1 controls food intake and body weight by regulating transcriptional regulation of NPY, AGRP and POMC.
3) Our study demonstrated that $\alpha$-MSH regulated fatty acid oxidation in skeletal muscle through the activation of MC5R, and the activation of AMPK. We also analyzed the structural activity data of melanocortin analogue using NMR structure and docking study method.
4) On a search for quantitative trait that regulate obesity and insulin resistance from genetico-environmental aspect, adiponectin was found to be related to pathogenesis of metabolic syndrome, and IGFBP-3, APO E, ACE, and 5-HT2c receptor were found to be candidate genes for obestiy. There was an increase in IGFBP-3 level and decrease in IGF-1 level in obese patients, and among IGFBP-3 promoter 202 polymorphism, AA type was most frequent while CC type rare in obese patients.
5) We analysed the possible correlation between genetico-environmental factor and obesity in Korean Childern.
4. Impact and application of the project
By analysing the molecular mechanism for hypothalamic feeding circuitry, we provide the molecular target for the development of appetite-regulating drugs. These data have already published in the international journals such as Nature, Nature Medicine, etc.
We have also provided a basis for the use of IGF-1 agonist and antagonist, which are in the developmental phase for new drugs, as new treatment options for obesity by recognizing the relationship between IGFEP-3 promoter 202 polymorphism and obesity and we discovered the beneficiary effect of supplementary growth hormone on body fat distribution and insulin resistance and the possible use of growth hormone to treat metabolic syndrome and insulin resistance.

목차 Contents

• I. 총괄현황...4
• 2. 제출문...5
• 3. 보고서 요약서...6
• 4. 요약문(한글)...7
• 5. 요약문(영문)...9
• 6. 연구성과 실적 및 향후 계획...11
• 7. 참여연구원 현황표...59
• II. 총괄연구과제 연구결과...60
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성...61
• 2. 국내외 기술개발 현황...69
• 3. 연구개발과제의 추진체계...72
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과...76
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도...92
• 6. 향후 연구성과 추진계획...96
• 7. 연구개발결과의 파급효과...97
• 8. 연구개발결과의 활용계획...99
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보...100
• 10. 참고문헌...101
• III. 제 1 세부연구과제 연구결과...102
• 1. 연구개발과제의 목표...103
• 2. 연구개발과제의 추진체계...105
• 3. 연구개발과제의 내용 및 결과...107
• 4. 참고문헌...129
• IV. 제 2 세부연구과제 연구결과...132
• 1. 연구개발과제의 목표...133
• 2. 연구개발과제의 추진체계...133
• 3. 연구개발과제의 내용 및 결과...134
• 4. 참고문헌...146
• V. 제 3 세부연구과제 연구결과...148
• 1. 연구개발과제의 목표...149
• 2. 연구개발과제의 추진체계...149
• 3. 연구개발과제의 내용 및 결과...150
• 4. 참고문헌...165
• VI. 제 4 세부연구과제 연구결과...166
• 1. 연구개발과제의 목표...167
• 2. 연구개발과제의 추진체계...167
• 3. 연구개발과제의 내용 및 결과...168
• 4. 참고문헌...171
• VII. 제 5 세부연구과제 연구결과...174
• 1. 연구개발과제의 목표...175
• 2. 연구개발과제의 추진체계...177
• 3. 연구개발과제의 내용 및 결과...179
• 4. 참고문헌...184
• VIII. 첨부서류...185
• 1. 자체평가의견서...186
• 2. 연구성과 실적 증빙서류...192
• 3. 기타 요청서류...247
• $\blacktriangleright$ 양식 1. 최종보고서 평가 면제요청서(매출액 달성-해당하는 경우만 작성)...247
• $\blacktriangleright$ 양식 2. 최종보고서 평가면제요청서(중개연구 논문성과 달성-해당하는 경우만 작성)...249
• $\blacktriangleright$ 양식 3. 최종보고서 비공개 승인요청(해당하는 경우만 작성)...250