초록 ▼

1. 연구개발사업의 목적
본 제품화기술개발과제의 연구개발 목표는, `OST-1857 계열 골다공증 치료제의 개발`임.
이를 위하여, 유한과 동아는 제제화, 흡수/분포/대사/배설, 합성공정개발, 독성 및 약효약리 연구를 공동으로 수행하였음.
2. 연구방법
2.1. 후보물질 선정 연구
(1) 선도물질 최적화
$\bigcirc$ 선도물질 OST-1857의 최적화 연구 목적으로 약 1,000종 이상의 신규 화합물이 설계 및 합성되었음.
$\bigcirc$ 총 4종

1. 연구개발사업의 목적
본 제품화기술개발과제의 연구개발 목표는, `OST-1857 계열 골다공증 치료제의 개발`임.
이를 위하여, 유한과 동아는 제제화, 흡수/분포/대사/배설, 합성공정개발, 독성 및 약효약리 연구를 공동으로 수행하였음.
2. 연구방법
2.1. 후보물질 선정 연구
(1) 선도물질 최적화
$\bigcirc$ 선도물질 OST-1857의 최적화 연구 목적으로 약 1,000종 이상의 신규 화합물이 설계 및 합성되었음.
$\bigcirc$ 총 4종의 유망화합물 (OST-3955, -4077, -3964, & -5440)에 대해서 독성, 선택성, 효능, 합성, 물리화학적 성질, 대사 및 약리분야 비교 평가를 수행하였음.
(2) OST-4077 선정
$\bigcirc$ 최종적으로, 신규 카텝신 K 저해제 OST-4077이 우수한 골 흡수 억제 효과를 갖는 골다공증 치료제 전임상 후보물질로 선정되었음.
2.2. OST-4077 전임상 연구
(1) 제제화 연구
$\bigcirc$ 물리화학적 성질: OST-4077의 고체상 및 용액상 성질을 평가하기 위하여, 지질성, 흡습성, pKa, 결정다형, 용매화, 결정 형성, 용해도, 입자 특성 및 안정성 등에 대한 연구를 수행하였음.
$\bigcirc$ 제형 개발: OST-4077의 임상제형 개발을 위하여, 통상적인 제제화 기술 뿐 만 아니라 고체상 분산, 용해화제, 서방성 제제화 연구를 수행하였음.
$\bigcirc$ 제제 평가: 개발한 OST-4077 제형 평가를 위하여, 제제를 랫드 및 개 동물모델을 이용하여 체내동태, 생체이용율 및 용량의존성 평가연구를 수행하였음.
(2) 흡수, 분포, 대사, 배설(ADME) 연구
$\bigcirc$ OST-4077을 포함한 유망 후보물질군들을 대상으로 한 대사연구 목적으로, 랫드, 마우스, 개 및 원숭이 등의 시험동물 혈장 및 간에서 분석 평가, 주요 CYP450들에 대한 억제 활성 및 CYP3A4 유도 평가연구를 수행하였음.
$\bigcirc$ OST-4077을 랫드, 마우스, 개 및 원숭이 등의 시험동물에서 임상예상투여경로(경구) 및 정맥 투여 후 약동학적 특성 지표 측정, 용량의존성 평가, vehicle의 영향 평가, 음식물의 영향 평가, 성별에 따른 체내동태 평가, 및 흡수부위 특이성 평가를 수행하였음.
$\bigcirc$ OST-4077의 대사체를 LC/MS/MS로 분석하고, 랫드 및 개 동물모델에서 주요 대사체 M1에 대한 체내동태를 평가하였음.
(3) 약효 연구
$\bigcirc$ 시험관내 약효: 신규 화합물들을 대상으로, 토끼파골세포 배양모델을 이용한 골흡수 활성 및 랫드와 사람 카렙신 K 억제 활성을 평가하였음.
$\bigcirc$ 동물모델 평가: OST-4077을 포함한 유망 후보물질군들을 대상으로 급성골흡수 모델로서 TPTX 랫드 평가 및 난소적출 4주 및 3개월 중장기 랫드 모델을 이용해서 골흡수 예방 및 치료효과를 평가하였음.
(4) 일반약리 연구
$\bigcirc$ OST-4077을 포함한 유망 후보물질군들을 대상으로 일반행동, 중추신경계, 자율신경계, 소화기계 및 호흡기계에 대한 약물의 영향 평가를 수행하였음.
$\bigcirc$ OST-4077을 포함한 유망 후보물질군들을 대상으로 138개의 중요 약물작용점에 대한 평가는 외국의 전문위탁기관을 활용하여 검색하였음.
(5) 합성 연구
$\bigcirc$ 약 1,000종 이상의 신규화합물을 OST-1857 선도물질의 최적화 구조 연구 목적으로 설계 및 합성하였음.
$\bigcirc$ 후보물질 OST-4077의 대량 합성을 위한 공정개발이 성공적으로 수행되어, Pilot 대량제조(약 20 Kg)로 전임상 연구 시료를 제공할 수 있??해서 마우스 및 랫드를 이용한 단회투여독성시험 및 독성동태시험 평가를 수행하였음.
$\bigcirc$ 후보물질군들에 대해서 유전독성시험으로 복귀돌연변이시험 및 소핵 시험을 수행하였음.
$\bigcirc$ 후보물질 OST-4077을 대상으로 여러 세포주(CHL & human lymphocytes)를 이용한 염색체 이상 시험을 실시하였음.
$\bigcirc$ 후보물질 OST-4077을 대상으로 랫드와 개에서 2주 및 4주 반복경구투여 독성평가 및 독성동태 시험을 수행하였음.
(7) 후속물질도출연구
$\bigcirc$ 후속물질 확보를 위하여 600종 이상의 신규 화합물이 합성되고, 이들에 대해서 시험관내 및 동물모델을 이용한 약효, 체내동태, 일반약리 및 세포내 독성평가를 수행하였음.
$\bigcirc$ 특히, 이중에서 수종의 물질은 골 흡수 억제 뿐 만 아니라 시험관내에서 골 형성을 촉진하는 것으로 확인되었음.
$\bigcirc$ 현재 이들 화합물의 작용 기전은 아직 명확히 규명되지 못했지만, 타 골 흡수 억제제에 비해서 약효가 우수한 골다공증 치료제로서 매우 이상적인 화합물로 기대되고 있음.
3. 연구결과
(1) 이상에서 OST-1857 선도물질의 최적화 연구 목적으로 약 1,000종 이상의 신규화합물이 합성되었고, 이중에서 OST-4077이 개발가치가 우수하다고 판단하여 선택적인 카뎁신 K 저해 기전의 골다공증치료제 전임상 후보물질로 선정하였음.
(2) OST-4077 원료 확보를 위한 대량합성 공정 개발과 Pilot제조(8 Kg 용량)가 성공적으로 수행되어 시료의 대량 확보도 순조롭게 진행되었으며, 따라서 OST-4077에 대한 제제화, 효능, 일반약리, 독성 및 흡수/분포/대사/배설 관련 전임상 자료를 확보하였음.
(3) 후속물질 연구를 통해 동시에 골흡수 억제와 골형성을 촉진시키는 물질을 확보하였음.
4. 결론
전임상 시험 항목에 대한 전반적 평가 결과를 토대로 임상진입 여부를 결정한 결과, OST-4077은 약효, 체내동태, 제제화 및 일반독성 측면에서는 우수하지만 일반/독성약리, 반복투여독성 및 유전독성의 일부 항목에서의 우려되는 결과로 인해 충분한 안전역 확보가 어렵다고 판단되어 당분간 OST-4077의 IND 제출을 유보하기로 결정하였음.
OST-4077의 개발과 병행하여 후속물질 도출연구도 지속적으로 수행하여, 유망물질에 대한 최종평가 및 선정단계에 있음. 따라서 OST-4077의 취약점을 개선시킨 동시에 골 형성 촉진과 같은 특장점을 부각시킬 수 있는 후속물질이 조만간, 확보될 것으로 기대함.

Abstract ▼

1. Purpose of Research
The purpose of this project is to develop OST-1857 series for the treatment of osteoporosis. To achieve this purpose, Yuhan and Dong-A made a collaboration to facilitate preclinical process including formulation, ADME, synthetic process development, toxicology, and pharmaco

1. Purpose of Research
The purpose of this project is to develop OST-1857 series for the treatment of osteoporosis. To achieve this purpose, Yuhan and Dong-A made a collaboration to facilitate preclinical process including formulation, ADME, synthetic process development, toxicology, and pharmacological studies.
2. Methods
2.1. Candidate Selection
(1) Lead Optimization
$\bigcirc$ Over 1,000 compounds were designed and synthesized for OST-1857 lead optimization.
$\bigcirc$ Four promising new compounds(OST-3955,-4077, -3964, and -5440) were evaluated in non-GLP toxicology, selectivity, efficacy, chemical synthesis, physico-chemical properties, metabolism, and pharmacology.
(2) OST-4077 Selection
$\bigcirc$ A new class of cathepsin K inhibitor, OST-4077, was finally selected for the preclinical candidate which efficiently suppressed the bone resorption in vitro and in vivo.
2.2. Preclinical Studies of OST-4077
(1) Formulation
$\bigcirc$ Physico-chemical properties: Solid and solution state properties of OST-4077 including lipophilicity, hygroscopicity, pKa, polymorphism, solvate, salt formation, solubility, particle characteristics, and stability were studied.
$\bigcirc$ Formulation development: Formulation studies were conducted using several drug delivery technologies such as solid dispersions, solubilizing agents, and extended release as well as conventional formulation technologies.
$\bigcirc$ Formulation assessment: Multiple dosage forms of OST-4077 were tested in animals such as rat and dog for the evaluation of PK, BA, safety, and dose dependency.
(2) ADME
$\bigcirc$ Metabolism of promising candidates including OST-4077 was analysed in rat monkey and human liver microsomes. Its inhibitory activities against five major human CYP450s and CYP3A4 inducing activity were evaluated.
$\bigcirc$ After intravenous or oral administration of OST-4077 to mouse, rat dog, and monkey, its PK parameters were fully analysed and evaluated.
$\bigcirc$ Metabolites of OST-4077 were analysed using LC/MS/MS and pharmacokinetic of the major metabolite M1 was evaluated in rat and dog.
(3) Efficacy
$\bigcirc$ In vitro efficacy: Anti-resorptive activities of new compounds were evaluated using rabbit osteoclasts cultured on bone slice and rat/human cathepsin K inhibition screening.
$\bigcirc$ In vivo efficacy: Several promising candidates including OST-4077 were given orally to thyroparathroidectomized(TPTX) rats as an acute model of bone resorption and ovariectomized(OVX) rats as a osteopenic model.
(4) General Pharmacology
$\bigcirc$ Several promising candidates including OST-4077 were studied in general behavior, central nervous, gastrointestinal, renal and cardiovascular systems for the evaluation of general and safety pharmacology.
$\bigcirc$ For the biochemical assay against 138 receptors, several promising candidates including OST-4077 were performed by CRO.
(5) Synthesis
$\bigcirc$ Over 1,000 compounds were designed and synthesized for OST-1857 lead optimization.
$\bigcirc$ Process development and pilot production of OST-4077(20 Kg) were performed for the preclinical studies.
(6) Toxicology
$\bigcirc$ Single dose(acute) toxicity and toxicokinetic studies of candidates were conducted in mice and rat.
$\bigcirc$ OST-4077 was tested in micronucleus, AMES and CA test for the evaluation of genotoxicity.
$\bigcirc$ Two and four weeks repeated-dose toxicity studies and toxicokinetics of OST-4077 were conducted in rats and dogs.
(7) Backup Program
$\bigcirc$ For backup compounds, over 600 compounds were synthesized and evaluated in vitro and in vivo activities.
$\bigcirc$ Some of these compounds not only stimulated bone formation in vitro but also inhibited bone resorption.
$\bigcirc$ The mechanism of this characteristics was not clearly identified. However, these compounds may have higher efficacy compared with other anti-resorptive agents.
3. Results
(1) A new class of cathepsin K inhibitor, OST-4077, was selected for the preclinical candidate which efficiently suppressed the bone resorption in vitro and in vivo.
(2) Process development and pilot production(8 Kg-bath size) of OST-4077 were successfully performed for the pre-clinical studies. Formulation, efficacy, general and safety pharmacology, ADME, and toxicology studies of OST-4077 were fully completed.
(3) In backup program, several promising compounds which not only stimulated bone formation in vitro but also inhibited bone resorption were identified.
4. Conclusion
Preclinical studies of OST-4077 were successfully finished. Unfortunately, IND submission of OST-4077 was recently suspended just before further evaluation in man, considering the results of its preclinical studies due to inconclusive safety issues.
Along with OST-4077 development, further synthesis and evaluation of several backup compounds have been peformed to select another candidate for preclinical and clinical development. They satisfy the criteria for preclinical candidates. We expect that they could be the promising therapeutic agents for the treatment of osteoporosis.

목차 Contents

• II. 총괄연구개발과제 연구결과...8
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...8
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과...18
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...47
• 4. 사업화 목표 달성도 및 계획(개발과제만 해당)...55
• 5. 총괄연구개발과제의 연구성과...59
• 6. 연구개발결과의 파급효과...79
• 7. 참여연구원 편성표(총괄)...81
• 8. 첨부서류...84
• III. 제 1 세부연구개발과제 연구결과(세부과제별로 작성)...103
• 1. 제 1 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...104
• 2. 제 1 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...110
• 3. 제 1 세부연구개발과제의 최종연구개발결과...117
• 4. 제 1 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...140
• 5. 제 l 세부연구개발과제의 연구성과...148
• 6. 참고문헌...168
• IV. 제 2 세부연구개발과제 연구결과(세부과제별로 작성)...172
• 1. 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...173
• 2. 제 2 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...178
• 3. 제 2 세부연구개발과제의 최종연구개발결과...182
• 4. 제 2 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...191
• 5. 제 2 세부연구개발과제의 연구성과...194
• 6. 참고문헌...214