초록 ▼

1. 초임계유체를 이용한 실험 장치 설계 및 제작 - 용해도 측정 장치, 미세 입자 제조 장치 (ASES, RESS) 및 초임계 건조 장치 제작
2. 약물의 초임계 이산화탄소에 대한 용해도 측정 - 약물의 건조 및 미세입자 제조 기술을 적용하기 위하여 선정된 4가지 약물에 대하여 이산화탄소의 온도 및 압력을 변화시키며 용해도를 측정함.
3. 초임계유체를 이용한 약물의 건조 기술 개발 - 초임계 이산화탄소를 사용하여 약물에 잔류 하는 독성 유기 용매의 제거
4. 초임계유체를 이용한 약물의 미세입자 제조 기술 개발 -

1. 초임계유체를 이용한 실험 장치 설계 및 제작 - 용해도 측정 장치, 미세 입자 제조 장치 (ASES, RESS) 및 초임계 건조 장치 제작
2. 약물의 초임계 이산화탄소에 대한 용해도 측정 - 약물의 건조 및 미세입자 제조 기술을 적용하기 위하여 선정된 4가지 약물에 대하여 이산화탄소의 온도 및 압력을 변화시키며 용해도를 측정함.
3. 초임계유체를 이용한 약물의 건조 기술 개발 - 초임계 이산화탄소를 사용하여 약물에 잔류 하는 독성 유기 용매의 제거
4. 초임계유체를 이용한 약물의 미세입자 제조 기술 개발 - 초임계 이산화탄소의 온도, 압력, 유속, 용매의 종류, 용액의 농도, 용액의 유량을 변화시키며 미세입자를 제조
5. 잔류 용매 제거 장비의 scale-up 연구 - 효율적인 건조 및 bench-scale 설비 구축을 위하여 lab-scale 초임계 건조 장비 설계 및 연구 결과를 바탕으로 scale-up을 실시. Scale-up 장비를 사용하여 공정 변수에 따른 추출 효율 및 재현성 확인.
6. Bench-scale 초임계유체 약물 건조 장비의 설계 및 제작 - 초임계유체를 사용한 약물 건조 공정 대량생산의 가능성을 타진하기 위하여 bench scale 초임계 건조 장비의 설계 및 제작. Bench-scale 이산화탄소 건조 장비의 validation 및 시험 운전 약물의 건조 수행 및 재현성 확인.
7. 초임계 이산화탄소를 반응용매로 하여 생체 적합한 구형 고분자 합성 - cross linked PMMA, PVP, PNIPPAm 등의 중합에 있어서 여러 중합 변수에 따라 구형 고분자를 합성하고, 분석하여 최적의 실험 조건 확립.
8. 분산 중합에 사용된 분산제 회수 및 재사용 - 초임계 이산화탄소를 이용하여 미반응 단량체와 분산 중합 단계에서 사용된 불소계 분산제를 제거하여, 고순도의 고분자 미립구 얻음.
9. 약물이 함입된 고분자 입자 제조 - 특정 약물이나 화장품 원료가 함입된 고분자 미립구를 제조하기 위해 여러 유효 성분을 이용하여 실험함. 이때 고분자 합성 단계에서 유효성분을 첨가하는 방법과 구형으로 제조된 고분자에 이산화탄소를 이용하여 유효성분을 함입하는 방법을 이용함.
10. 여러 유효성분의 이산화탄소 내에서의 용해도 측정 - UV를 이용하여 고압 이산화탄소 내에서의 여러 유효성분의 용해도 측정.
11. 고분자 미립구 제조의 scale-up 연구 - 실험실 규모 (lab-scale)에서 성공적으로 제조된 구형 생체 적합한 고분자에 대하여 5 L 반응기에서의 실험 진행함. 실험실 규모와 유사한 좋은 결과 얻음.

Abstract ▼

A study on the development of drug delivery system was conducted using supercritical fluid process. This research was constructed by five main fields, which include drying process of drugs to eliminate residual solvents, micronization of drug particles, synthesis of polymer in supercritical phase, e

A study on the development of drug delivery system was conducted using supercritical fluid process. This research was constructed by five main fields, which include drying process of drugs to eliminate residual solvents, micronization of drug particles, synthesis of polymer in supercritical phase, elimination of residual monomers and scale-up of the supercritical process.
Residual solvents were eliminated using supercritical and subcritical carbon dioxide. Using the supercritical fluid drying process, the level can be lowered below detection limit. In the case of cefpodoxime proxetil, residual solvent, especially diisopropyl ether, is approximately 4000 ppm using conventional method. Almost all of residual solvents were eliminated using the supercritical fluid, and residual diisopropylether is approximately $30{\sim}80$ ppm. Moreover, a bench-scale equipment was manufactured and tested in various conditions. The optimum condition for drug drying was found and the first product was prepared using bench scale drying equipment.
Micronization of drugs was conformed using Aerosol Solvent Extraction System (ASES) and Rapid Expansion of Supercritical Solution (RESS). The fine particles of drugs can be prepared supercritical micronization process. The particle size was decreased and its distribution became narrow after the process. The dissolution rates of micronized particles were enhanced compared with its raw materials. Also, crystal form of drug compounds were converted to amorphous form in some cases.
Biocompatible spherical polymer particles for drug carrier in drug delivery system (DDS) are synthesized in supercritical carbon dioxide using the dispersion polymerization method. Dispersion polymerization of vinylic monomers (methyl methacrylate (MMA), N-vinyl pyrrolidone (NVP) or N-isopropylacrylamide (NIPPAm)) was carried out in various experimental conditions in $scCO_{2}$. PVP microspheres were prepared in $0.2-1{\mu}m$ size range. Cross linked PNIPPAm particles have temperature sensitive property.
The particle size and morphology of polymer particles were controlled with various polymerization conditions (monomer, dispersant and cross-linking agent concentrations). Polymer particles were characterized with SEM, DSC, TGA, dynamic light scattering and turbidimetric analysis.
Unreacted monomer and surfactant from PMMA, PVP were removed using supercritical carbon dioxide extraction, and confirmed gravimetric method, DSC, GC. Recovery yield of surfactant was increased according to low temperature, high pressure and fast flow rate. Using the recovered surfactant, we polymerized spherical poly(methyl methacrylate) particles, and particle size distribution of this polymer was similar to polymer particles which were polymerized using fresh dispersant. Optimize conditions were obtained at $35^{\circ}C$, 150bar, 2ml/min for PMMA and at $35^{\circ}C$, 150bar, 1.5mL/min for PVP.
Drug loaded polymer particles were prepared with the impregnation method and polymerization with drug dissolved monomer in $scCO_{2}$, and then the solubilities of various drugs in $scCO_{2}$ was measured. We measured solubility of Acetaminophen, coenzyme Q10 and EGCG in supercritical carbon dioxide at various temperature and pressure using a technique of circulation type. The solubility was increased with increasing pressure and deceased with increasing temperature. UV-spectroscopy with high pressure flow cell was used to measure solubility of solids. It gives ways to measure solubility data over a wide range of concentrations, as low as $10^{-6}$ or $10^{-7}$ mole fraction.
Drug-leaded polymeric particles were fabricated by 1-step co-dispersion polymerization with monomer (NVP) and drug (acetaminophen and Ibuprofen). And we performed impregnation of ibuprofen into PVP in $scCO_{2}$, and confirmed above results by using SEM, UV/VIS - Spectrophotometer. Because supercritical fluid impregnation process is free of the residual solvent, it is useful to produce of pharmaceuticals to demand high purity of product. Impregnation yield of ibuprofen into PVP was changed according to time, temperature, pressure, surfactants and kinds of polymer.
Dispersion polymerization of various monomers in lab-scale was carried out in pilot scale by scale-up process. Fluorinated dispersant were prepared with solution polymerization method in $scCO_{2}$ and used for the dispersant in dispersion polymerization. Microspheres were successfully prepared in sub micron and micron size range using various kinds of polymeric dispersants.

목차 Contents

• 제 1 장 연구개발과제의 개요...12
• 제 1 절 연구개발의 목적...12
• 제 2 절 연구개발의 필요성...13
• 제 3 절 연구개발의 목표...14
• 제 2 장 국내외 기술개발 현황...15
• 제 1 절 국내 기술개발 현황...15
• 제 2 절 국외 기술개발 현황...16
• 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과...17
• 제 1 절 연구 내용...17
• 제 2 절 연구 결과...19
• 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도...45
• 제 1 절 연도별 연구 목표 및 달성도...45
• 제 2 절 최종 연구 목표 및 달성도...48
• 제 5 장 연구개발결과의 활용계획...49
• 제 1 절 추가연구의 필요성...49
• 제 2 절 기타연구에의 응용...49
• 제 3 절 기업화 추진방안...50
• 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보...51
• 제 7 장 참고문헌...52
• 위탁과제 : 고지혈증 및 고혈압 치료용 서방형 난용성 약물 개발...58
• 위탁과제 : 초임계유체 기술을 이용한 의약용 단백질의 미세입자화 기술 개발...86