초록 ▼

복잡한 뇌의 기능을 결정하는 신경회로망은 환경적 요인인 학습 및 기억에 의해서 기능적, 구조적으로 재구성될 수 있는 유연성을 가지고 있다. 본 과제는 이러한 신경 회로망을 구성하는 시냅스의 효율성이 조절되는 양상을 스트레스 자극에 초점을 맞추
어 연구 하였다.
첫째, 군소(Aplysia)가 갖고 있는 단순한 신경계를 모델로 하여 민감화 통각 스트레스에 의해 나타나는 반사기억의 메커니즘인 시냅스 촉진 과정(LTF)에 관여하는
유전자들을 발굴하고, 기능을 분석하여 이들이 시냅스 가소성에 미치는 영향을 규명하였다.

복잡한 뇌의 기능을 결정하는 신경회로망은 환경적 요인인 학습 및 기억에 의해서 기능적, 구조적으로 재구성될 수 있는 유연성을 가지고 있다. 본 과제는 이러한 신경 회로망을 구성하는 시냅스의 효율성이 조절되는 양상을 스트레스 자극에 초점을 맞추
어 연구 하였다.
첫째, 군소(Aplysia)가 갖고 있는 단순한 신경계를 모델로 하여 민감화 통각 스트레스에 의해 나타나는 반사기억의 메커니즘인 시냅스 촉진 과정(LTF)에 관여하는
유전자들을 발굴하고, 기능을 분석하여 이들이 시냅스 가소성에 미치는 영향을 규명하였다.
둘째, 서술 기억에 중요한 역할을 하는 해마조직에서의 장기강화(LTP)와 학습행동이 스트레스로 변화되는 양상을 임신한 생쥐를 이용하여 분자 수준에서 조사하고 그 메카니즘을 규명하였다. 흰쥐에서 확립된 해마 선구 세포인 HiB5 세포주를 이용한 in vitro 실험 모델을 대상으로, 스트레스 호르몬인 글루코코르티코이드가 해마 선구 세포의 세포 손상 및 분화에 미치는 영향과 그 분자적 기작을 규명하였다.
셋째, 학습과 기억 기능이 저하된 질환인 치매 질환과 관련되어 있는 유전자 및 단백질이 시냅스 조절 작용에 미치는 영향을 조사하였다.
마지막으로, 각종 스트레스로 약화되는 시냅스 기능을 향상시키기 위해 신경성장인자의 항스트레스 효과를 규명하고자 하였으며, 이를 위해 신경 전사 인자의 신호
전달체계를 조사하였으며, 또한 시냅스 구조에 미치는 영향을 dendritic spine 구조변화에 초점을 맞추어 연구하였다.
첫째, 군소(Aplysia)가 갖고 있는 단순한 신경계를 모델로 하여 민감화 통각 스트레스에 의해 나타나는 반사기억의 메커니즘인 시냅스 촉진 과정(LTF)에 관여하는
유전자들(C/EBP, CAMAP,ApAF)을 발굴하여 그 기능을 분석함으로써, 스트레스에 의해 다양한 유전자가 발현되며 또한 이들이 시냅스 가소성에 장기적으로 영향을 미칠 수 있음을 확인하였다.
둘째, HiB5 세포주를 이용한 in vitro 연구 및 임신 중 스트레스 모델을 이용한 in vivo 연구를 통해서 스트레스 호르몬인 글루코르티코이드가 세포사를 유발하였으며, 임신한 생쥐에서의 장기적인 스트레스는 태아의 발생과 성장속도를 지연 시킬뿐 만 아니라, 출생 이후 공간 기억의 중요한 기능을 담당하고 있는 해마조직에서 여러 가지 중요한 유전자 발현도 변화시켰다. 게다가 장기 기억 강화라는 시냅스 가소성과 공간 기억에도 심각한 결함이 있음을 확인하였다.
셋째, 알츠하이머 치매 질환과 관련되어 있는 C-단 단백질은 신경세포에 독성을 유도하며 그 결과로 신경세포사망을 유도함을 밝힐 수 있었다.
마지막으로, 신경 성장 인자의 항 스트레스 효과에 대한 연구를 통해서 PDGF와 BDNF가 신경세포의 성장에 관여하며, 특히 재조합 BDNF를 이용한 행동학적인 연
구를 통해 신경 성장인자인 BDNF가 스트레스에 의한 신경 재생에 다소 기여하고 있음을 밝힐 수 있었다.
이러한 연구를 통해서 스트레스에 의한 다양한 유전자의 발현은 장기적으로 시냅스 가소성을 변화시킬 수 있으며, 이러한 시냅스 가소성의 변화는 곧 행동학적인 결함으로 나타날 수 있음을 확인할 수 있었다. 이러한 결함은 다양한 신경 성장 인자의 항스트레스 효과를 통해서 어느 정도 극복될 수 있음을 알 수 있었다. 따라서 본 연구는 스트레스에 의한 시냅스 가소성의 분자 적인 메카니즘을 밝히는데 기여할 뿐만 아니라 스트레스로 인해 발병하는 다양한 퇴행성 신경성 질환을 치료하는데 중요한 기초적인 단서를 마련하는데 큰 기여를 할 것이다

Abstract ▼

Neural networks involved in the cognitive function of the brain are thought to
be morphologically and functionally modified and restructured mainly by learning
and memory processes. Our purpose of this research is to study how synaptic
efficacy is modulated by stress by using Aplysia and th

Neural networks involved in the cognitive function of the brain are thought to
be morphologically and functionally modified and restructured mainly by learning
and memory processes. Our purpose of this research is to study how synaptic
efficacy is modulated by stress by using Aplysia and the mammalian nervous
system.
At first, we examined the effects of a noxious sensitizing stress on synaptic
modulation in Aplysia. These studies showed that the expression pattern of many
of the genes are changed by stress in the nervous system, and that these genes
could be involved in long-term synaptic plasticity.
Secondly, in vitro studies using HiB5 cell lines showed that a stress hormone,
glucocorticoid induced cell death. In vivo studies using a stress model of pregnant
mouse revealed that not only prolonged stress on pregnant mice caused
retardation in development and growth of embryos, but also it induced alteration
in gene expression in the hippocampus which is a critical structure for spatial
memory formation. Furthermore, those mice showed severe impairments in
hippocampal long-term potentiation and even in spatial memory.
Third, C-terminal fragment of amyloid precursor protein was previously known
to be involved in Alzheimer's disease. We found that C-terminal fragment caused
a cellular toxicity, which leads to neuronal cell death.
Finally, studies on anti-stress function of neurotrophic factors showed that
PDGF and BDNF were involved in neuronal growth. Moreover, behavioral studies
showed that BDNF was partly involved in neuronal regeneration which can
compensate neuronal cell death induced by stress.
Taken together, these studies clearly showed that stress could induce gene
expression and impaired long-term synaptic plasticity. Furthermore, impairments
in synaptic plasticity by stress were strictly related to behavioral impairments.
Our results also showed that these stress-induced impairments could be partially
restored by anti-stress effects of neurotrophic factors.
Our study will not only contribute to the better understanding of the
mechanism underlying learning and memory, but also provide the important clues
for the prevention of dementia caused by various stresses.

목차 Contents

• Ⅰ. 연구계획 요약문...3
• 1. 국문요약문...3
• Ⅱ. 연구결과 요약문...4
• 1. 국문요약문...4
• 2. 영문요약문...5
• Ⅲ. 연구내용...6
• 1. 서론...6
• 2. 연구방법 및 이론...11
• 3. 결과 및 고찰...22
• 4. 결론...69
• 5. 인용문헌...74