구·미·아시아주허브들로부터 peroxynitrite 억제제의 분리동정, 유도체 합성 및 그들의 항노화,항발암 기전 Action Mechanism, Characterization and Derivative Syntheses of Peroxynitrite Inhibitors from European, American and Asian Herbs : Their Putative Intervention on Aging and Carcinogenesis원문보기
(1) 구 . 미 . 아시아주 허브 수집 : 총 830종 수집 완료 (2) ONOO- 제거/생성억제 활성 허브 screening a) ONOO- 직접 제거 활성 b) SIN-1에 의해 생성되는 .NO 와 .O$_2^-$제거 활성 (3) 활성 허브의 분획 제조 및 활성분획 screening (4) 활성분획에서 활성성분 분리 동정 (5) ONOO- 제거/생성억제 활성 성분 screening 및 선정 (6) 활성성분 대량 분리 및 전합성 (7) 활성성분의 유도체 합성으로 활성
(1) 구 . 미 . 아시아주 허브 수집 : 총 830종 수집 완료 (2) ONOO- 제거/생성억제 활성 허브 screening a) ONOO- 직접 제거 활성 b) SIN-1에 의해 생성되는 .NO 와 .O$_2^-$제거 활성 (3) 활성 허브의 분획 제조 및 활성분획 screening (4) 활성분획에서 활성성분 분리 동정 (5) ONOO- 제거/생성억제 활성 성분 screening 및 선정 (6) 활성성분 대량 분리 및 전합성 (7) 활성성분의 유도체 합성으로 활성 증대 및 활성 부위 규명 : 예비실험에서 분리된 활성성분 hydroxycinnamate, alaternin 및 본 과제 수행중에 분리되는 생리활성 성분을 중심으로 유사체 및 유도체 합성 혹은 전합성 (8) ONOO- 제거/생성억제 활성 기전 규명 (9) 활성 성분의 in vivo/in vitro 항노화기전 규명 (a) .O$_2^-$ 생성원 억제능 : NADPH oxidase, COX, XOD (b) .NO 생성원 억제능 : iNOS (c) ONOO- 에 의한 nitration 억제 효과 (c) 세포배양계에서 .NO, .O$_2^-$, ONOO- 생성억제능 (d) in vivo에서 항노화작용 평가 - LPS 투여 ONOO-생성 유도 모델에서 .NO, .O$_2^-$, ONOO- 생성억제능 - 노화쥐에서 노화 억제능 - 수명연장효과 (e) 세포배양계 및 in vivo 실험 동물에서 활성성분의 분자 생물학적 작용기전 - redox status 평가 : GSH/GSSG, NADPH/NADP - .O$_2^-$ 대사 효소 ; SOD, catalase, GSH peroxidase 활성 및 유전자 발현 - redox-sensitive 전사인자 : NKκB 활성 - NKκB 활성화 기전 : I$\kappa$B degradation, IKK, p38, JNK, ERK - NK$\kappa$B 의존성 cytokine 유전자 발현 (10) 발암억제 효과 및 기전연구 ONOO- 제거/생성억제 활성물질들을 대상으로 종양 촉진 억제 효과를 검색하고 그 분자 생물학적 작용 기전을 규명하고자 하였다. 이를 위해 종양촉진의 지표로 이용되는 ornithine decarboxylase (ODC)와 TNFα, IL-1$\alpha$와 같은 proinflammatory cytokine들의 생성과 그 mRNA 발현, COX-2 및 iNOS와 같은 염증 전달 효소에 대한 이들물질의 저해효과를 검토하였다. 그리고 2단계 마우스 피부암 모델을 이용하여 보다 직접적인 in vivo 종양촉진 억제효과를 검색하였다. 아울러 염증 및 종양촉진 유도조절에 중요한 역할을 하는 전사인자들 (예: NF-$\kappa$B, AP-1)의 활성화와 upstream의 세포 내 신호 전달계 효소들 (예: MEKK, MAPK)의 발현 및 활성화에 미치는 영향을 밝힘으로써 선별된 암 예방 후보물질들의 분자생물학적 작용기전을 규명하고자 하였다.
Abstract▼
(1) Screening of speices of active components from oriental herbs (2) Screening of active components to find ONOO- scavengers/ inhibitors (3) Synthesis and isolation of derivatives of active components (4) Investigation of anti-aging mechanism of active components (in vtro, in vivo) a.
(1) Screening of speices of active components from oriental herbs (2) Screening of active components to find ONOO- scavengers/ inhibitors (3) Synthesis and isolation of derivatives of active components (4) Investigation of anti-aging mechanism of active components (in vtro, in vivo) a. .O$_2^-$ scavenging activity : NADPH oxidase, COX, XOD b. .NO scavenging activity : iNOS, Nitration through ONOO- c. Cell culrure system : scavenging activity of .O$_2^-$, .NO-, ONOO- d. in vivo : Effect of anti-aging - LPS injection mice - aging rat e. Anti-aging mechanism of active components (in vtro, in vivo) - redox status : GSH/GSSG, NADPH/NADP - .O$_2^-$ ; Activity and gene expression of SOD, catalase and GSH peroxidase - redox-sensitive transcrpition factor : NK$\kappa$B - NK$\kappa$B : I$\kappa$B degradation, IKK, p38, JNK, ERK - gene expression of NK$\kappa$B dependent cytokine (5) Investigation of anti-carcinogenitic mechanism of active components - Inhibitory of proinflammatory cytokine: ornithine decarboxylase (ODC), TNF$\alpha$, IL-1$\alpha$ - Inhibitory of proinflammatory gene : COX-2, iNOS - Mice skin cancer model : NF-$\kappa$B, AP-1, MEKK, MAPK
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