초록 ▼

본 과제는 K/BxN 관절염 모델을 이용하여 류마티스관절염의 발병기전에서 IL-21 신호의 역할을 규명하고 IL-21 신호차단제를 개발하고 그 치료 효능을 입증하는 것을 목표로 함. 림프구결핍증을 가진 K/BxN 마우스는 항상성적 증식 과정을 거쳐 자가면역성을 갖게 되 고 이 과정에 IL-21 이 관여함. IL-21R 결핍 K/BxN 마우스를 이용한 실험 결과, IL-21 신호가 CD4+ T 세포의 항상성적 증식과 B 세포의 증식 및 분화를 촉진하는 기전을 통하여 관절염 발병에 필수적인 요인임을 밝혔음. 하지만 IL-21 신호는 이

본 과제는 K/BxN 관절염 모델을 이용하여 류마티스관절염의 발병기전에서 IL-21 신호의 역할을 규명하고 IL-21 신호차단제를 개발하고 그 치료 효능을 입증하는 것을 목표로 함. 림프구결핍증을 가진 K/BxN 마우스는 항상성적 증식 과정을 거쳐 자가면역성을 갖게 되 고 이 과정에 IL-21 이 관여함. IL-21R 결핍 K/BxN 마우스를 이용한 실험 결과, IL-21 신호가 CD4+ T 세포의 항상성적 증식과 B 세포의 증식 및 분화를 촉진하는 기전을 통하여 관절염 발병에 필수적인 요인임을 밝혔음. 하지만 IL-21 신호는 이 관절염 모델에서 선천적 면역 반응을 조절하지는 않음. 마우스 IL-21R-Fc 융합 단백질을 발병 전의 K/BxN 마우스에 주사하면 관절염 진행이 유의성 있게 제어됨. 사람 류마티스관절염 환자 활액은 골관절 염 환자 활액에 비하여 IL-21 양이 현저히 증가되어 있음. 관절조직에서 추출한 활액 세포는 IL-21R를 발현하며 IL-21에 반응하여 증식 및 물질 발현을 일으킴. 이상의 연구결과는 IL-21 신호가 류마티스관절염의 중요한 발병 요인이며 이것을 표적으로 하는 신호차단제는 관절염 치료제로서의 적용 가능성이 큼을 제시함.

Abstract ▼

Although rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease with high incidence (about 1%), its etiopathogenesis has not been known. Therefore, RA is regarded as a disease difficult to diagnose and treat for a long term, leading to serious social and economical problems. This study was aimed to inve

Although rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease with high incidence (about 1%), its etiopathogenesis has not been known. Therefore, RA is regarded as a disease difficult to diagnose and treat for a long term, leading to serious social and economical problems. This study was aimed to investigate a role of interleukin (IL)-21 in the pathogenesis of RA using an animal model. Based on the findings, an IL-21 signal blockade was generated and applied for RA therapy.
The research contents done in this grant are as follows: 1) establishment of spontaneous arthritis model named K/BxN, 2) the mechanism by which autoimmunity develops in K/BxN mice, 3) roles of IL-21 in the pathogenesis of autoimmune K/BxN, 4) IL-21 roles in innate immune responses in serum-transferred arthritis, 5) generation of IL-21R deficient K/BxN congenic strain, 6) aspects of arthritis and pathogenic mechanism in IL-21R KO K/BxN, 7) generation of IL-21R-Fc fusion protein through genetic recombination technology, 8) efficacy of IL-21 R-Fc in suppression of arthritis, 9) association of IL-21 and its receptor with human RA.
We have obtained the following results: 1) Arthritis development in K/BxN mice was dependent on the homeostatic proliferation of CD4+T cells, which was driven by IL-21 signals. 2) Inhibition of homeostatic proliferation resulted in the reduction of IL-21 and its receptor expression. 3) Serum-induced arthritis was not altered in IL-21 R KO mice, indicating IL-21 signals were not related to innate immune responses in this model. 4) Arthritis did not developed in IL-21R-deficient K/BxN congenic mice. 5) In these mice, cell numbers of CD4+T and 8 cells were significantly decreased relative to wild-type K/BxN mice. Also, CD44+ and PD-1+ CD4+T cells and IgG1+memory B cells were decreased in spleen and draining lymph nodes. 6) IL-21R-Fc fusion protein (soluble IL-21R extracellular regoin inflame-fused with IgG2a Fc fraction) were generated. 7) Injection of K/BxN mice with IL-21R-Fc significantly suppressed the progression of arthritis and the cellular aspects were similar to those of IL-21R KO K/BxN mice. 8) The level of IL-21 was elevated in the synovial fluid from RA patients compared with that from osteoarthritis patients. Synovial cells expressing IL-21R were proliferated and activated in response to IL-21 treatment. Thus, these results demonstrate that IL-21 signals play an essential role in the K/BxN pathology by promoting CD4+T cell homeostatic proliferation and B cell differentiation and that IL-21 signal blockades, such as IL-21R-Fc, may provide a therapeutic potential for human RA treatment.
This study would be expanded to investigate roles of IL-21 signals in an NOD diabetic model using IL-21R-deficient NOD mice. This expanded study will provide the idea whether IL-21 is a common factor contributing to diverse autoimmune disease. Also, IL-21 R-Fc can be adjusted to the treatment of other autoimmune disease, such as diabetes and systemic sclerosis, in pre-clinical settings.

목차 Contents

• 표지...1
• 2. 제출문...2
• 3. 보고서 요약서...3
• 4. 요약문(한글)...4
• 5. 요약문(영문)...5
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ...6
• 7. 참여연구원 현황표...26
• II. 총괄연구과제 연구결과...27
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성...28
• 1.1. 류마티스 관절염과 그 치료제에 대한 연구...28
• 1.2. K/BxN 마우스 모델...31
• 1.3. Interleukin-21 연구의 현황 및 문제점...32
• 1.4. 연구의 목표 및 범위...34
• 2. 국내외 기술개발 현황...35
• 3. 연구개발과제의 추진체계...35
• 3.1. 추진체계...35
• 3.2. 추진일정...36
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과...37
• 4.1. K/BxN 마우스 모델의 발병 기전에 대한 연구...37
• 4.2. K/BxN 마우스 모델의 발병 기전에서 IL-21 신호의 역할...46
• 4.3. K/BxN 혈청 유도 관절염 모델에서 IL-21 신호의 역할 조사...48
• 4.4. IL-21R 결핍 K/BxN 마우스를 이용한 관절염 병인병리에서 IL-21 신호의 역할 조사...49
• 4.5. 동물모델에서 IL-21 신호 차단제를 이용한 관절염의 예방 및 치료 효과 조사...51
• 4.6. IL-21 신호 차단제(blockade) 제작...52
• 4.7. 사람의 류마티스관절염 병리에서 IL-21 신호의 역할 탐색...53
• 4.8. 연구회 운영실적 (해당사항 없음)...55
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도...55
• 5.1. 총괄연구개발과제의 목표달성도...55
• 5.2. 관련분야 기여도...57
• 6. 향후 연구성과 추진 계획(※해당되는 경우만 작성)...57
• 7. 연구개발결과의 파급효과...57
• 7.1. 기술적 파급효과...57
• 7.2. 경제.산업적 파급효과...57
• 7.3. 사회적 파급효과...57
• 8. 연구개발결과의 활용계획...58
• 8.1. 연구개발결과의 활용계획 및 추가연구의 필요성...58
• 8.2. 사업화(기업화) 목표 달성도 및 계획 (※해당사항 없음)...58
• 8.3. 사업화 수준(계획 및 완료 포함) (※해당사항 없음)...58
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보...58
• 10. 참고문헌...58
• IV. 첨부서류...61
• 1. 자체평가의견서...62
• 2. 연구성과 실적 증빙서류...66
• 3. 기타 요청서류...66