보고서 정보
주관연구기관 |
서울대학교 Seoul National University |
연구책임자 |
강대희
|
참여연구자 |
박수경
,
최인순
,
이숭덕
|
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
|
발행년월 | 2004-10 |
과제시작연도 |
2003 |
주관부처 |
과학기술부 |
사업 관리 기관 |
한국과학재단 Korea Science and Engineering Foundtion |
등록번호 |
TRKO200900069386 |
과제고유번호 |
1350015089 |
사업명 |
기초연구지원 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
유방암.유전자.다형성.CYP19.DNA 복구 유전자.DNA 복구능.유방암 위험모델.breast cancer.genetic polymorphism.CYP19.DNA repair genes.DNA repair capacity.probablistic risk model.
|
초록
▼
본 연구는 estrogen의 합성 및 대사에 관여하는 CYP19과 세포내 신호전달과 염증반
응에 관여하는 유전자 중 TGF-$\beta$1, TNF-$\beta$, IGF-1, IL-1$\beta$, IL-1RN과 유방암과의
관련성, DNA repair에 관련된 유전자 중 XRCC3, ATM, XPD, MGMT, XRCC4,
RAD52, RAD51, ERCC1, hMLH1의 유전자 다형성이 유방암 발생에서 가지는 역할
을 규명하고, 일부 시료에 대하여
본 연구는 estrogen의 합성 및 대사에 관여하는 CYP19과 세포내 신호전달과 염증반
응에 관여하는 유전자 중 TGF-$\beta$1, TNF-$\beta$, IGF-1, IL-1$\beta$, IL-1RN과 유방암과의
관련성, DNA repair에 관련된 유전자 중 XRCC3, ATM, XPD, MGMT, XRCC4,
RAD52, RAD51, ERCC1, hMLH1의 유전자 다형성이 유방암 발생에서 가지는 역할
을 규명하고, 일부 시료에 대하여 DNA 복구능(DRC)을 직접 측정하여 개개인에서의
손상된 DNA의 복구능력을 유방암 환자군과 대조군에서 비교하며, 유전자 존재 여부
에 따른 개인적인 유방암 발생의 민감도 차이를 확률 모델로써 규명하고자 수행되었
다.
본 연구는 환자-대조군 연구로서, 연구대상자는 서울시내 3개병원에서 병리조직학적
으로 확진된 유방암 환자군 1,218명과 암병력, 난소 및 자궁절제력이 없는 대조군
1,442명을 총 연구대상자로 하였다. 인구학적 특성과 유방암 위험요인에 관한 정보는
훈련된 면접원이 구조화된 설문지로써 수집하였다. 선정된 다형성의 유전자형은 PCR,
DASH, PCR-CTPP, single-base extension, MALDI-TOF mass spectrometry,
5'-nuclease assay (TaqMan)의 방법으로 확인하였고, DNA repair capacity는 host
cell reactivaion assay의 일종인 luciferase assay로써 측정하였다. 또한, logistic
regression model을 이용하여 개인적인 유방암 위험도 모델을 구축하였다.
CYP19 Cys allele을 가질 경우 유방암 위험도가 높았으며(OR=1.5, 95% CI=1.1-2.2),
음주와의 상호작용이 관찰되었다(p-for interaction=0.04). TGF-$\beta$1 29C allele을 가질
경우, 또는 TNF-$\beta$ 252G allele을 가질 경우 유방암의 위험도가 증가하였다(특히 폐
경여성에서, 각각 OR=1.6, 95% CI=1.02-2.44; OR=1.7, 95% CI=1.09-2.55). 세포성장관
련 유전자 (TGF-$\beta$a1, TNF-β, IGF-1, IL-1$\beta$, IL-1RN)의 변이의 수가 증가할수록
유방암의 위험도가 증가하였으며(p-for trend=0.014), TGF-β1와 비만도 (body mass
index)사이에 상호작용효과가 관찰되었다. DNA repair 유전자의 경우, XRCC3
241Met allele을 가질 경우 폐경후 여성에서(OR=3.4, 95% CI=1.00-12.72), RAD52
2259T allele을 가질 경우 폐경전 여성에서(OR=1.47, 95% CI=1.06-2.05) 유방암 위험
도가 높았다. 또한, ERCC1 8092 CC 유전자형, hMLH1 -93 GG 유전자형을 가질 경
우 유방암과 유의한 연관성을 보였다(각각, OR=0.58, 95% CI=0.31-0.86; OR=1.33,
95% CI=0.99-1.74). ATM의 5개 유전자 다형성으로 구성한 haplotype 분석 결과, 환
자군과 대조군 간에 각 haplotype의 구성비에 있어서 뚜렷한 차이를 보였다. 그러나,
DNA repair capacity의 수준(%)은 환자군 (12.4±5.8)과 대조군(11.3±6.0) 간에 유의한
차이가 관찰되지 않았다. 최종 위험도 모델은 ATM의 유전자 다형성 조합, hMLH1
의 유전자 다형성 조합, RAD52 유전자가 포함하였으며, 각 개인별 위험도를 산출하
였다. 현재까지 이러한 결과를 해외 SCI 등재 학술지에 논문 4편과 국내논문 2편을
게제 완료하였고, SCI급 논문에 4편을 투고 중에 있다. 학술대회 발표의 경우 총 18
회에 걸쳐서 구연 및 포스터 발표를 실시하였고, 향후 계속적으로 발표할 예정이다.
Abstract
▼
This study was to evaluate the association of epigenetic genes (i.e. TGF-$\beta$1, TNF- $\beta$,
IGF-1, IL-1 $\beta$, IL-1RN), DNA repair genes (XRCC3, ATM, XPD, MGMT, XRCC4, RAD52,
RAD51, ERCC1, hMLH1), as well as estrogen related gene (i.e., CYP19), with brea
This study was to evaluate the association of epigenetic genes (i.e. TGF-$\beta$1, TNF- $\beta$,
IGF-1, IL-1 $\beta$, IL-1RN), DNA repair genes (XRCC3, ATM, XPD, MGMT, XRCC4, RAD52,
RAD51, ERCC1, hMLH1), as well as estrogen related gene (i.e., CYP19), with breast
cancer in a case-control design. The gene-environment and gene-gene interactions in breast
carcinogenesis was also evaluated. For subset subjects, DNA repair capacity was measured
and compared between cases and controls. The probability model predicting the risk of
breast cancer incorporating with the specific genotype in Korean population has been
developed.
Histologically confirmed incident breast cancer cases (n=1,218) and controls (n=1,442)
with no present or previous history of cancer were recruited from several teaching
hospitals in Seoul. Genetic polymorphisms were determined by PCR, DASH, PCR-CTPP,
MALDI-TOF mass spectrometry, 5'-nuclease assay (TaqMan). Adjusted odds ratios and
95% confidence intervals were estimated by unconditional logistic regression model. DNA
repair capacity (%) was measured by the host-cell reactivation assay. The variation of
DNA repair capacity (%) by genotypes was evaluated by the analysis of covariance
(ANCOVA). Risk probability model was developed by logistic regression model.
The CYP19 Cys allele containing genotypes showed a significantly increased risk of breast
cancer (OR=1.5, 95% CI=1.1-2.2) and a significant interactive effect was observed
between CYP19 genotype and alcohol consumption was observed (p-for interaction=
0.044). The TGF-$\beta$1 29C-allele containing genotypes and TNF-$\beta$ 252G-allele containing
genotypes posed an increased risk of breast cancer especially in postmenopausal women
(OR=1.6, 95% CI=1.01-2.44; OR=1.7, 95% CI=1.09-2.55, respectively). TGF-β1 C-allele
containing genotypes were found to increase breast cancer risk almost two-fold in
postmenopausal women with greater than median body mass index (>22.8 kg/m2)
(OR=1.9, 95% CI=1.04-3.37). The risk of breast cancer increased in parallel with the
number of the risk genotypes of TGF-$\beta$1, TNF-$\beta$, IGF-1, IL-1$\beta$, IL-1RN (p-for trend<0.01).
XRCC3 Met allele containing genotypes increased breast cancer risk (OR=3.4, 95%
CI=1.00-12.72) in postmenopausal women and RAD52 2259 CT or TT increased breast
cancer risk in premenopausal women (OR=1.47, 95% CI=1.06-2.05). hMLH1 -93 GG and
ERCC1 8092 AA genotypes were associated with breast cancer risk (OR=1.31, 95%
CI=0.99-1.74, and OR=0.58, 95% CI=0.38-0.89, respectively). Haplotype frequencies of
ATM were significantly different between cases and controls ($x^2$-test: p<0.001). However,
significant difference in DNA repair capacity (%) was not found between cases (12.0$\plusmn$4.1)
and controls (11.6$\plusmn$4.5). Final probablistic risk model included the ATM genotype
combination, hMLH1 genotype combination, and RAD52.
목차 Contents
- Ⅰ. 연구계획 요약문...3
- 1. 국문요약문...3
- Ⅱ. 연구결과 요약문...4
- 1. 국문요약문...4
- 2. 영문요약문...5
- Ⅲ. 연구내용 및 결과...6
- 1. 서론...6
- 2. 연구방법 및 이론...16
- 3. 결과 및 고찰...31
- 4. 결론...67
- 5. 인용문헌...69
- 6. Appendix...77
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