초록 ▼

-합리적 분자설계 방법에 의해 강력하고 선택적인 PKC modulator인 DAG-lactone 화합물을 개발하였으며, 이들이 베타아밀로이드의 대사 효소의 α
-secretase의 활성화 시킴을 규명함
-알츠하이머병에서 나타나는 베타아밀로이드의 형성 및 환자 뇌의 침착과정을 PKC isozyme modulator를 사용하여 규명함
-알쯔하이머병의 관련 유전자를 규명함

주관연구
- Pharmacophore 및 효소구조 기반의 분자설계에 의한 강력하고 선택적인 PKC ligand인 DAG-lactone

-합리적 분자설계 방법에 의해 강력하고 선택적인 PKC modulator인 DAG-lactone 화합물을 개발하였으며, 이들이 베타아밀로이드의 대사 효소의 α
-secretase의 활성화 시킴을 규명함
-알츠하이머병에서 나타나는 베타아밀로이드의 형성 및 환자 뇌의 침착과정을 PKC isozyme modulator를 사용하여 규명함
-알쯔하이머병의 관련 유전자를 규명함

주관연구
- Pharmacophore 및 효소구조 기반의 분자설계에 의한 강력하고 선택적인 PKC ligand인 DAG-lactone을 디자인 개발함
- 선도화합물의 대량합성 및 광학이성체의 합성 연구
공동연구1
-알츠하이머병의 원인단백질인 베타아밀로이드의 형성과 침착에 있어서 PKC의 역할 및 specific isoform의 관련성 규명
-PKC modulator를 사용하여 베타아밀로이드의 형성에 미치는 영향 규명
-알츠하이머병 동물모델에서의 PKC isoform의 발현 양상 규명
-PKC modulator를 알츠하이머병 동물모델에 적용
공동연구2
알쯔하이머 병 관련 후보유전자를 선정하여 SNP 분석 및 Haplotype분석, 기존 관련유전자로 인정받고 있는 ApoE 유전자의 관련 등을 분석함

주관연구
강력한 친화력의 (nM range) PKC ligand로 branched DAG-lactone을 개발함.
그 중 HK-434의 경우 Ki = 2.9 nM로서 α-secretase의 강력한 활성제임을 밝혀내 베타아밀로이드의 성생저해제로 개발될 것임. 선도 HK-434의 합성 연구로 (R)-HK-434가 Ki = 1.45 nM을 가진 활성이성체임을 밝혀냄
공동연구1
- PKC의 modulator인 HK434가 in vitro에서 베타아밀로이드의 생성을 저해하고 sAPPa의 생성을 증가시킨다.
- HK434가 in vivo 알츠하이머병 동물모델에서 베타아밀로이드의 생성을 감소 시키고 senile plaque의 수를 감소시키는 결과를 얻었다. 또한 Morris water maze 실험을 통하여 학습 능력을 향상시킨다는 것을 확인하였다.
공동연구2
한국인 알쯔하이머병의 관련유전자 검색을 통하여 기존에 알려진 ApoE이외의 유전자에 ApoC1 유전자가 관련있는 것을 발견하였다. 한국인에서 ApoE 이외에 SNP 연구를 통하여 관련유전자로 규명된 유전자는 ApoC1이 처음이다. 특히 이 유전자는 ApoE 유전자와 synergistic effect가 있는 것으로 확인되었다. 그외에, 외국에서 관련 유전자로 알려진 Alpha1 antichymotrypsin, alpha2 macroglobulin 등에서 관련이 없는 것으로 확인이 없는 것으로 분석이 되었으며, 체내 항산화관련 유전자인 UGT1A1 분석을 통하여 유전자 관련이 낮은 것을 알 수 있었다.

Abstract ▼

Alzheimer's disease $\beta$-amyloid Protein Kinase C $\alpha$-secretase Genetics AAT, A2M, APOC1, UGT1A

- Design and syntheis of potent and selective PKC modulators based on rational drug design approach
- Development of PKC modulator to regulate beta amyloid producti

Alzheimer's disease $\beta$-amyloid Protein Kinase C $\alpha$-secretase Genetics AAT, A2M, APOC1, UGT1A

- Design and syntheis of potent and selective PKC modulators based on rational drug design approach
- Development of PKC modulator to regulate beta amyloid production and senile plaque deposition in Alzheimer's disease.
- Investigation on genetic polymorphism in Korean Alzheimer patients

Project 1
- On the basis of pharmcophore-guided and receptor-guided approaches, a series of DAG-lactones were designed, synthesized and evaluated as PKC ligands
- Studies on large-scale and asymmetric synthesis
Project 2
-Examination of PKC role for beta amyloid production and senile plaque deposition
-Development of PKC modulator to regulate beta amyloid production
-Identification of PKC isoform expression pattern in animal model of Alzheimer's disease
-Application of PKC modulator on Alzheimer;s disease animal model
Project 3
We had a candidate gene approach for the genetic study of Alzheimer's disease. We had done SNP and haplotype analysis and pursued the relationship with ApoE which has been knowns as a major contributing gene.

Project 1
A series of branched DAG-lactone was investigated as potent PKC ligands with low nM range in binding affinity. Among them, HK-434 showed a high affinity with Ki = 2.9 nM and was found to be a potent $\alpha$-secretase activator. Synthetic effort on its asymmetric synthesis revealed that R-isomer was active form as represented in Ki = 1.45 nM.
Project 2
-PKC modulator, HK434, reduced beta amyloid production and increased sAPPa production in cell based assay
-HK434 reduced beta amyloid production and number of senile plaques in the brains of Tg2576 mice
-Morris water maze result showed that HK434 potentiated spatial learning of Tg2576 mice
Project 3
We had found ApoC1 related with Alzheimber's disease. This ApoC1 is a second gene as a Alzheimer's disease from a SNP study while ApoE has been confirmed as a major contributing gene. In addition, alpha 1 antichymotrypsin, alpha 2 macroglobulin, and UGT1A1 gene have been shown not to be related with Alzheimer's disease genetically.

목차 Contents

• Ⅰ. 연구계획 요약문...3
• 1. 국문요약문 ...3
• Ⅱ. 연구결과 요약문...4
• 1. 국문요약문 ...4
• 2. 영문요약문 ...5
• Ⅲ. 연구내용...6
• 1. 서론 ...6
• 2. 연구방법 및 이론 ...7
• 3. 결과 및 고찰 ...13
• 4. 결론 ...37
• 5. 인용문헌 ...40