초록 ▼

연구목표
본 연구에서는 암세포의 radio-chemotherapy 에 대한 내성 획득의 molecular mechanism과 내성 극복을 위한 새로운 물질을 탐색하여 임상에의 응용 가능성을 연구하고자 한다.
연구내용
항암 치료내성 변이주(전이암세포포함)에 특이적으로 증강되는 molecules를 탐색하고, 이들의 활성억제제를 항암제 또는 방사선과의 combination 에 의한 efficiency 측정 및 이에 따른 항암제 또는 방사선 내성 극복 정도를 조사한다. 이들 내성세포의 therapy-resistance 특성

연구목표
본 연구에서는 암세포의 radio-chemotherapy 에 대한 내성 획득의 molecular mechanism과 내성 극복을 위한 새로운 물질을 탐색하여 임상에의 응용 가능성을 연구하고자 한다.
연구내용
항암 치료내성 변이주(전이암세포포함)에 특이적으로 증강되는 molecules를 탐색하고, 이들의 활성억제제를 항암제 또는 방사선과의 combination 에 의한 efficiency 측정 및 이에 따른 항암제 또는 방사선 내성 극복 정도를 조사한다. 이들 내성세포의 therapy-resistance 특성에 관련된 signaling pathway 및 이에 interaction 하는 molecules 에 대한 mechanism 을 밝히고, 이 결과를 토대로한 combination therapy 의 방법을 확립한다. 이에 따른 연구내용으로는
* 방사선내성 및 약제내성 변이주 분리 및 apotosis-associated factors 의 활성 변이주 의 preparation
* 방사선내성 변이주를 대상으로 항암제 에 대한 세포독성변화 및 이와 관련된 resistance-associated factors 의 활성변화 비교 그리고 이들 factor의 활성 변이주의 항암제 및 gamma-radiation 에 대한 sensitivity 비교
* DNA-PK, rad 51 등과 같은 DNA-damage assosiated proteins 의 방사선내성 및 약제 내성 변이주에서의 활성 변화와이들 factors의 hypoxia 의 관련성
* 위의 결과를 토대로 한 암 치료법의 새로운 효과 증강제의 therapy resistance-associated factors 의 활성 억제에 따른 radio- 또는 chemo-radioresistant 변이주에서의 효과 확인
연구성과
본 연구는 human 및 mouse 암세포로부터 분리한 MDR 변이주, 방사선 내성 및 교차 내성 변이주의 내성기전 연구에서 항암제 감수성 세포 및 내성세포 각각에서 분리한 방사선내성 획득 세포는 DNA-PK(Ku) 및 $NF-{\kappa}B$ 를 비롯한 다양한 DNA-damage associated proteins(RAD51,p21, MDM2,p53 등) 의 differential expression 을 나타내는 새로운 현상을 발견하였다. 또한 방사선내성 의 항암제 내성과의 interrelation 에 대한 target molecules 로서 Ku, $NF-{\kappa}B$ 및 HIF-1 이 되며, 이들 signaling molecules의 상호 regulation을 밝혔다. 뿐만 아니라 이들 molecules의 modulator 로서 protein kinase A (PKA)저해제 및 EGFR 저해제인 PKI166 가 방사선 및 항암제내성 세포 그리고 전이암세포에도 항암제와의 병용 시 유효한 효과증강효과를 나타내었다. 즉 이들 물질이 chemosensitizer 로서 뿐만 아니라 radiosensitizer 로서의 가능성을 확인하였으므로, 이 물질들이 임상적으로 암 치료 요법인 radio-chemotherapy 의 유용한 효과 증강제로서 응용될 수 있으리라 사료된다. 또한 MDR 세포를 fractionated radiation을 처리한경우, radiation 에 대한 hypersensitivity 를 나타내며, 이에 따른 MDR 세포에 fractionated radiation 에 의한 MDR 의 주 원인 protein 인 P-glycoprotein 의 발현이 감소되며, 이에 따른 항암제 (특히 MDR-reated drug)에 sensitivity 가 증강됨을 발견하였다, 이러한 결과를 토대로 하여 항암제다제내성 획득 환자에 radiation을 이용한 새로운 암치료법의 연구에의 응용 뿐만 아니라 전이암을 포함하는 치료내성 종양 (therapy-resistant tumor) 에 치료방법연구에 응용 될 수 있으리라 사료된다.

Abstract ▼

Purpose of Research
In the present study, we investigated the molecular mechanism of chemoand radio-resistance, and also we determine whether the inhibitor of resistance-associated factors could be new chemosensitizer and/or radiosensitizer (chemoradiopotentiator) and thus circumvent ross-resista

Purpose of Research
In the present study, we investigated the molecular mechanism of chemoand radio-resistance, and also we determine whether the inhibitor of resistance-associated factors could be new chemosensitizer and/or radiosensitizer (chemoradiopotentiator) and thus circumvent ross-resistance.
Contents of Research
Since these therapeutic modalities can kill cancer cells through induction of apoptosis, alteration of components in apoptotic pathway would be responsible for acquisition of cross-resistance in cancer cells.
* Isolation of radiation resistant- and /or drug resistant cancer cells and preparation of mutants of apotosis-associated factors and metastasis activity
* The effect of radiation and drug on these therapy-resistant mutants, and correlation of the resistance-associated factors in these cells
* Association with HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1) and resistance associated-factors
* Circumvention of radiation resistance and drug resistance of by the inhibition of therapy resistance-associated factors
Effectiveness of Research
The expression of DNA-PK(DNA-dependent protein kinase) was enhanced in certain cancers and promoted cancer-therapy resistance. The expressions of Ku70/80, component of DNA-PK, was markedly increased in metastatic solid tumor and therapy-resistant cells. We showed that the expressions of resistance-associated factors (Ku70/80, NF-kB, RAD51, p21, MDM2, p53) were differentially modulated in drug- and/or radiation-resistant cells, and our result revealed the regulation of Ku70/80 may be closely associated with HIF-1 regulation (hypoxia-response pathway), which implicate HIF-1 inhibition as an important new approach for the treatment of recurring tumor. we showed protein kinase A inhibitor and PKI166(EGFR inhibitor) that inhibited the expressions of HIF-1 and Ku70/80 were effective to enhance the sensitivity of anticancer drug against these therapy-resistant tumor cells. We also found that overcoming of MDR by using fractionated radiation.
In this study, our results suggested that these therapy resistance-associated factors could be good candidates for overcoming of resistance against anticancer drug and radiation.

목차 Contents

• Ⅰ. 연구계획 요약문 ...3
• 1. 국문요약문 ...3
• Ⅱ. 연구결과 요약문 ...4
• 1. 국문요약문 ...4
• 2. 영문요약문 ...5
• Ⅲ. 연구내용 ...6
• 1. 서론 ...6
• 2. 연구방법 및 이론 ...10
• 3. 결과 및 고찰 ...12
• 4. 결론 ...23
• 5. 인용문헌 ...24