최근 한의학계의 연구에서 항어혈성 한방처방이 유효했다는 보고, 어혈성 체질이 암 환자에 많다는 데이터를 바탕으로 항 전이작용기전을 규명하기 위하여, 연구재료 를 항어혈성 한약재로 국한하였고, 내용은 먼저 전이 과정에 작용할 수 있는 inhibitor를 screening하고 유효물질을 분리하여 그 작용기전을 연구하는 것으로 요약할 수 있다. 1) 활성화된 혈소판의 tumor cell에 대한 adhesion과 전이와의 연구로 항 어혈성 한약을 in vitro에서 B16B
항전이성 한방처방개발과 유효물질의 항전이작용 기전연구
최근 한의학계의 연구에서 항어혈성 한방처방이 유효했다는 보고, 어혈성 체질이 암 환자에 많다는 데이터를 바탕으로 항 전이작용기전을 규명하기 위하여, 연구재료 를 항어혈성 한약재로 국한하였고, 내용은 먼저 전이 과정에 작용할 수 있는 inhibitor를 screening하고 유효물질을 분리하여 그 작용기전을 연구하는 것으로 요약할 수 있다. 1) 활성화된 혈소판의 tumor cell에 대한 adhesion과 전이와의 연구로 항 어혈성 한약을 in vitro에서 B16BL6와 PRP(platelet rich plasma)에 가할 때 platelet aggregation 억제효과를 평가하였다 2).세포부착저지 작용과 관련하여 matrigel에 대해 암세포의 부착저지 효능을 검색하고, adhesion molecule인 integrin에 대한 作用기전을 평가하며, 3) 전이와 관련된 MMP2, uPA, TIMP-1, TIMP-2에 대한 작용, 4) tube formation assay, CAM assay, experimental metastasis (B16BL6), T/C$\percnt$(S-180)을 수행하며 항어혈성 한약재가 주로 항혈전 효과를 나타내면서 동시에 전이억제에 효과가 있음을 규명하였다. 5) In vitro 및 in vivo 암 전이 실험들을 통하여 계혈등의 EA층에서 tannin 중합체 물질을 분리하였고, 더이상의 단일물질로 분리가 용이하지 않아 3차 년도에서는 새로이 항어혈물질을 screening하고 그중 효과가 우수한 목단피를 선택하여 유기용매로 분획 후 EA층에서 최종단일 물질인 paeonol을 분리하였고, 그의 유도체인 paeonol-oxim을 합성하여 항어혈기전과 angiogenesis 저해에 의한 항암활성을 실험하였다.
항전이 효능을 발현하는 처방과 유효물질의 개발을 위한 연구를 통해 다음과 같은 결론을 얻었다.1. 항어혈성 한약으로부터 가장 유효한 약물은 계혈등이었고 특히 계혈등 EA층은 혈관형성저해작용을 통해 항전이억제효과를 나타내었다. 2. 목단피로부터 분리된 paeonol과 그 새로운 유도체인 paeonol oxime은 암혈전응집과 혈관형성저해작용을 보였고 MMP2 및 COX-2발현 저해작용을 통해 암세포 증식을 억제하였다.3. 아가리쿠스를 주재료로 하는 보정방암탕은 Colon 26-L5대장암주가 간으로 전이되는 것이 억제하였는데 그 작용기전은 대식세포의 활성을 촉진함으로써 종양면역을 통해 간전이를 억제한 것으로 사료된다. 따라서 연구성과로는 1) 항전이 물질로는 계혈등EA의 탄닌중합제, paeonol과 paeonol oxime을 제시할 수 있고, 2) 항전이 처방으로 개발된 보정방암탕은 식품안전청에서 허거된 약물로 구성되어 암예방과 면역조절작용을 병현하는 기능성식품으로 개발도 가능한다고 사료된다. 3)이결과를 이용하여 국내특허출원 1편, SCI논문 3편, 국내학진등재 학술지게재 4편, 국제포스터 4편, 국내포스터 14편을 발표하였다.
Abstract▼
Development of antimetastatic prescription and elucidating the mechanism of antimetastatic single compound isolated from oriental herbs with effectiveness of removing blood clot.
For the development of antimetastatic prescription and effective compound, this study was performed. Of herbs with
Development of antimetastatic prescription and elucidating the mechanism of antimetastatic single compound isolated from oriental herbs with effectiveness of removing blood clot.
For the development of antimetastatic prescription and effective compound, this study was performed. Of herbs with efficacy of removing blood clot, Spatholobi caulis exibited antitumor effect through antiangiogenic activity. Especially, ethylacetate fraction of Spatholobi caulis significantly suppresed bFGF induced proliferation, migration, invasion of HUVECs. It also disrupted neovascularization of CAM treated by bFGF. We isolated tannin complex as effective compound for antiangiogenic activity. Paeonol was isolated from Moutan Cortex as an effective compound on antithrombotic activity against HT-1080 induced aggregation. We also synthesized paeonol oximem as a new derivative. Paeonol and paeonol oxime effectively suppressed bFGF induced proliferation, migration, invasion of HUVECs in vitro. They inhibited the growth of Lewis lung cancer on the back of mice in vivo by downregulation of MMP2 and COX-2. We formulated Bojeongbangamtang mixed with Agaricus as a major constituent. We investigated the antimetastatic effect of Bojung-bangam-tang on liver metastasis by the inoculation of colon 26-L5 carcinoma cells into the portal vein. It significantly inhibited liver metastasis in a dose-dependent manner. It showed the enhancement of mitogenic activity of BALB/c whole splenocytes against various mitogenic stimuli. It enhanced the potential of macrophages to produce cytokines in response to LPS. the antimetastatic effect of Bojung-bangam-tang is mediated by macrophages rather than NK cells.
From above results we can suggest tannin complex from Spatholobi caulis , paeonol and paeonol oxime as antimetastaic agents, and also propose Bojung-bangam-tang as antimetastic and immunomoulatory prescription. As a research output of this study, we got one domestic patent, published three SCI papers and four domestic papers and presented four international posters and forteen domestic posters. Especailly Bojung-bangam-tang can be easily applied as funtional food, because it consists of constituent drug approved as safe by KFDA.
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