보고서 정보
주관연구기관 |
한남대학교 Hannam University |
연구책임자 |
이병철
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2004-05 |
과제시작연도 |
2003 |
주관부처 |
과학기술부 |
사업 관리 기관 |
한국학술진흥재단 Korea Research Foundation |
등록번호 |
TRKO200900070564 |
과제고유번호 |
1350017624 |
사업명 |
지역대학우수과학자지원 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
초임계유체기술.초임계 역용매 재결정.난용성 약물.생분해성 고분자.미세입자.약물전달체.Supercritical Fluid Technology.Supercritical Anti-Solvent Recrystallization.Water-Insoluble Drugs.Biodegradable Polymers.Microparticles.Drug Delievery System.
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초록
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본 연구의 최종목표는 초임계유체에서의 난용성 약물의 용해도와 입자의 형성에 미치는 공정변수들의 영향을 연구함으로서, 기존의 미세입자 제조기술의 문제점들을 극복할 수 있으면서 환경친화적인 기술인 초임계유체 기술을 이용하여 난용성 약물을 초미세입자로 제조하는 기술을 확립하는 것이다.
초임계 역용매 재결정 기술을 이용하여 난용성 약물과 생분해성 고분자를 미세입자로 제조 하는 연구를 수행하였다. 항진균제의 일종인 itraconazole과 비스테로이드성 소염진통제의 일종인 naproxen을 모델 약물로 선정하였고, DDS의 carrie
본 연구의 최종목표는 초임계유체에서의 난용성 약물의 용해도와 입자의 형성에 미치는 공정변수들의 영향을 연구함으로서, 기존의 미세입자 제조기술의 문제점들을 극복할 수 있으면서 환경친화적인 기술인 초임계유체 기술을 이용하여 난용성 약물을 초미세입자로 제조하는 기술을 확립하는 것이다.
초임계 역용매 재결정 기술을 이용하여 난용성 약물과 생분해성 고분자를 미세입자로 제조 하는 연구를 수행하였다. 항진균제의 일종인 itraconazole과 비스테로이드성 소염진통제의 일종인 naproxen을 모델 약물로 선정하였고, DDS의 carrier 역할을 하는 생분해성 고분자 로는 poly(L-lactide) (Resomer L-206)를 선정하였다. 역용매로는 압축 액체 또는 초임계 상태의 $CO_2$를 사용하였으며, 용매로는 methylene chloride와 chlorodifluoromethane을 사용하 였다. 본 연구의 내용은 크게 세 가지로 구성되어 있다. 첫 번째 연구는 초임계유체에서의 난용성 약물과 생분해성 고분자의 용해도를 연구하는 것으로서, variable-volume view cell 이 장착된 고압 용해도 측정 장치를 설치하여 난용성 약물 또는 생분해성 고분자가 초임계 상태의 역용매 또는 역용매와 용매의 혼합물에서 보여주는 단일상과 이중상의 경계, 즉 cloud point를 온도 및 혼합용매의 조성의 함수로 관찰하였다. 두 번째 연구는 초임계 역용매 재결정법을 이용한 미세입자의 제조에 대한 연구로서, 약물이나 생분해성 고분자를 용매에 용해시켜 얻은 용액을 역용매로 작용하는 초임계 상태의 $CO_2$ 상으로 분사시켜 미세입자로 재결정시키는 실험 장치를 설치하였으며, 온도 및 압력, $CO_2$의 공급속도, 용액의 농도 등 이 미세입자의 크기 및 형상에 미치는 영향을 관찰하였다. 세 번째 연구는 당초에 예정되어 있지 않았던 추가적인 연구로서, magnetic drive에 의해 구동되는 교반기가 부착된 재결정 장치를 설치하여 초임계 역용매 재결정법으로 약물을 먼저 재결정시키고 이를 생분해성 고분자로 coating시켜 microcapsule을 제조하는 microencapsulation 연구를 수행하였다.
용해도 연구에서는 다음의 결과를 얻었다. 난용성 약물인 itraconazole은 40~80℃의 온도와 약 900 bar까지의 압력에서 역용매로 사용되는 초임계 $CO_2$에 전혀 용해되지 않았으며, methylene chloride (MC)에는 완전히 용해되었고, chlorodifluoromethane (HCFC-22)과 같은 HFC 계열의 용매에는 전혀 용해되지 않았다. Methylene chloride와 $CO_2$의 혼합용매에서의 naproxen의 cloud point를 측정한 결과, 35~60℃의 범위에서 80~150bar의 cloud point pressure가 관찰되었다. Poly(L-lactide)는 MC와 HCFC-22에 모두 완전히 용해되었으며, HCFC-22 + $CO_2$ 혼합용매에서 poly(L-lactide)의 cloud point pressure는 온도가 증가함에 따라 증가하였고, $CO_2$의 조성이 증가함에 따라 이중상의 영역이 급격히 확대되었다. 난용성 약물과 생분해성 고분자의 미세입자 제조 연구에서는 다음의 결과를 얻었다. MC를 용매로 사용하고 $CO_2$를 역용매로 사용하여 35~45℃와 80~130bar에서 수 micron 크기의 침상 또는 박막 형상의 비결정형 itraconazole 입자를 얻었으며, 분사되는 약물용액의 농도가 증가함에 따라 침상에서 박막 형태로 변하였으며 $CO_2$의 유속이 약 30 l/min (STP)일 때 입자의 크기가 가장 작았다. Naproxen의 경우, 초임계공정으로 처리한 후에도 침상 형태의 결정으로 유지되었으며 압력이 증가함에 따라 침상의 두께가 두꺼워졌으며, $CO_2$의 유속이 증가함에 따라 입자의 크기도 증가하였다. Poly(L-lactide)의 경우 1 micron 이하의 매우 작은 구형입자를 얻었다. Core 물질인 itraconazole을 coating 물질인 poly(L-lactide)로 encapsulation시키는 실험에서는 먼저 itraconazole을 MC에 용해시킨 용액을 surfactant (Lutrol F127)가 녹아 있는 초임계 $CO_2$ 상에 분사시켜 구형의 itraconazole 입자를 제조하였으며, 다음 단계로 HCFC-22에 용해시킨 poly(L-lactide)를 분사시켜 구형의 microcapsule을 제조하였다.
Abstract
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The purpose of this research is to establish a method of forming microparticles of water-insoluble drugs by using the supercritical fluid technology as a new and environmentally-benign process which can solve many problems of current processes. To do this, we will investigate the solubility of water
The purpose of this research is to establish a method of forming microparticles of water-insoluble drugs by using the supercritical fluid technology as a new and environmentally-benign process which can solve many problems of current processes. To do this, we will investigate the solubility of water-insoluble drugs in supercritical fluids and the effect of process variables on the formation of drug microparticles.
This research is to investigate the supercritical anti-solvent process of obtaining microparticles of water-insoluble drugs and biodegradable polymers. We studied itraconazole (anti-fungal drug) and naproxen (nonsteroid anti-inflammatory drug) as model drugs, and poly(L-lactide) (Resomer L-206), which is a biodegradable polymer used as a carrier in drug delivery system. Compressed liquid or supercritical $CO_2$ acted as an anti-solvent, while methylene chloride and chlorodifluoromethane were used as a solvent.
This research consists of three parts. The first part is to study the solubilities of water-insoluble drugs and biodegradable polymers. The cloud point, the phase boundary between single-phase and two-phase, of water-insoluble drugs and biodegradable polymers in a supercritical anti-solvent or a mixed solvent of anti-solvent and solvent was measured as a function of temperature and solvent composition using the high-pressure apparatus equipped with a variable-volume view cell. The second part of this research is to investigate the formation of microparticles of water-insoluble drugs and biodegradable polymers by using a supercritical anti-solvent recrystallization apparatus, where a drug or biodegradable polymer dissolved in a solvent is sprayed into supercritical anti-solvent phase. The effect of temperature, pressure, $CO_2$ flow rate, solution concentration on the size and morphology of particles was observed in this work.
Third part of the research is to study the microencapsulation of a water-insoluble drug with a biodegradable polymer by using a supercritical anti-solvent recrystallization apparatus equipped with an impeller rotated by a magnetic drive.
In the solubility study, itraconazole was not soluble at all in supercritical $CO_2$ up to about 900bar at 40~80℃ and in HFC solvent like chlorodifluoromethane (HCFC-22), while it was totally soluble in methylene chloride (MC). The cloud point of naproxen in a mixed solvent of MC + $CO_2$ was observed in 80~150bar at 35~60℃. Poly(L-lactide) was totally soluble in MC and HCFC-22, and its cloud point pressure increased with temperature and two-phase region sharply enlarged with increase of $CO_2$ composition in a mixed solvent.
In the study of particle formation of water-insoluble drugs and biodegradable polymers, we obtained non-crystalline itraconazole particles with a size of several microns and a needle-like or film-like shape by using MC as a solvent and $CO_2$ as an anti-solvent in the range of 35~45℃ and 80~130bar. As the solution concentration increased, the morphology of particles changed needle-like to film-like shape. The smallest particle size was observed at the $CO_2$ flow rate around 30 l/min (STP). Needle-like crystalline naproxen particles were also obtained by the supercritical anti-solvent process. The naproxen needles became thicker as pressure increased, and the particle size increased with $CO_2$ flow rate. We also obtained the spherical poly(L-lactide) particles of less than 1 micron. In the study of the microencapsulation of itraconazole as a core material with poly(l-lactide) as a coating material, itraconazole was first recrystallized by spraying the itraconazole dissolved in MC into the $CO_2$ phase with a surfactant (Lutrol F127) dissolved, and then the itraconazole particles were coated with poly(L-lactide) by spraying poly(L-lactide) dissolved in HCFC-22 into the $CO_2$ phase with the itraconazole particles.
목차 Contents
- Ⅰ. 연구계획 요약문...3
- 1. 국문요약문...3
- Ⅱ. 연구결과 요약문...4
- 1. 국문요약문...4
- 2. 영문요약문...5
- Ⅲ. 연구내용...6
- 1. 서론...6
- 2. 연구방법 및 이론...7
- 3. 결과 및 고찰...13
- 4. 결론...19
- 5. 인용문헌...20
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