초록 ▼

본 연구과제는 생체를 이용한 활성물질의 탐색과 유전체, 단백체 발현변화 분석을 통한 후보물질의 기전 규명으로 나누어 진행되었음 1. 선도물질 탐색 - MCH (melanin concentrating hormone) 형질전환 지브라피쉬를 활용하여 표현형의 변화를 유도하는 활성물질을 탐색 및 활성물질의 평가. 세포의 이동을 어제하는 활성물질을 활용하여 세포이동 관련 표적분자로서 Hsp27을 확인하고 SiRNA로 기능을 검증함 2. 유전체 및 단백체 발현 변화 분석을 통한 기전 규명 가. NHE1, PDE4 저해제를 대상으로 한 생체분자

본 연구과제는 생체를 이용한 활성물질의 탐색과 유전체, 단백체 발현변화 분석을 통한 후보물질의 기전 규명으로 나누어 진행되었음 1. 선도물질 탐색 - MCH (melanin concentrating hormone) 형질전환 지브라피쉬를 활용하여 표현형의 변화를 유도하는 활성물질을 탐색 및 활성물질의 평가. 세포의 이동을 어제하는 활성물질을 활용하여 세포이동 관련 표적분자로서 Hsp27을 확인하고 SiRNA로 기능을 검증함 2. 유전체 및 단백체 발현 변화 분석을 통한 기전 규명 가. NHE1, PDE4 저해제를 대상으로 한 생체분자 네트워크 구축 - NHE1 inhibitor인 KR-33028, KR-32570, KR-33186, KR-33329 (개발 후보물질)을 대상 으로 CHO cells (Chinese hamster ovary line)과 NHE1 기능을 상실한 AP-1 cells 에서 유전자 발현 및 단백체 발현변화 분석을 통하여 후보물질들이 NHE1 특이 저해제임을 확인하고 기존 약물과의 차별성을 생체분자수준에서 확인. PDE4 inhibitor인 KR433과 대조약물인 roflumilast에 의해서 조절되는 유전자들을 분석한 결과 매우 유사한 경향을 관찰함 이를 통하여 이들 화합물은 PDE4 inhibitor로서의 기능(asthma, COPD, etc.) 또한 매우 유사할 것으로 예측함 나. PPARγ agonist KR62980의 기전 규명 - 최종 전임상 후보물질인 KR62980과 rosiglitazone과의 유전체, 단백체 수준에서 비교분석을 실시하여, 생체분자 수준에서의 차별성 입증. KR62980에의 해서는 PPARγ2 유전자와 비만관련 유전자들의 발현이 현저하게 감소함을 확인. KR-62980은 동물실험에서 골세포 분화를 유도함을 확인하여 관련 유전자들의 발현변화를 분석: 골세포의 분화를 촉진하고 관련 유전자 (Crb3, E2f5, Tcfe2a, Ccne1, Bcar1 등)의 발현을 증가시킴, 그러나 발생관련 유전자 (Nr5a1, Traf4, Sema3f, Mbnl1 등)의 발현은 감소시킴

Abstract ▼

The goal is to develop the chemical genetic/genomic assay systems to screen the small molecules which can modulate specific biological processes and to identify their action mechanisms and target proteins Through the genomic and proteomic analyses. And the main purpose of this approach is to compare

The goal is to develop the chemical genetic/genomic assay systems to screen the small molecules which can modulate specific biological processes and to identify their action mechanisms and target proteins Through the genomic and proteomic analyses. And the main purpose of this approach is to compare the mode of action between new candidates and known compounds using gene-, or protein-expression profile. Chemical genomics can be used for the discovery and description of all possible lead molecules toward all possible target proteins. 1. Human genome and proteom functions can be regulated by small molecules; it is possible to develop the platforms for systematic identification of small molecule partners for every genomic and proteomic products. 2. Lead molecules (and drugs) against specific targets therapeutic targets) can be active against other targets, which very often have different biological functions. The reuse of chemistry and biology resources is not only efficiency, but it may give clues for new targets. It is called disruptive drug discovery.

목차 Contents

• 표지...1
• 제출문...2
• 보고서 초록 ...3
• 요약문 ...4
• SUMMARY...10
• CONTENTS...14
• 목차 ...15
• 제1장 연구개발의 목적 및 필요성 ...16
• 제1절 연구의 목적 ...16
• 제2절 연구의 필요성 ...18
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ...25
• 제1절 연구사례의 조사 ...25
• 제2절 화학유전체의 요소 기술 ...38
• 제3절 신약개발과 시스템생물학 ...42
• 제3장 연구개발 수행 내용 및 결과 ...44
• 제1절 Zebrafish를 이용한 Phenotype-based screening...44
• 제2절 세포주를 이용한 Phenotype-based screening ...54
• 제3절 유전체 발현 분석 ...61
• 제4절 생체분자 네트워크 구축 ...154
• 제4장 목표 달성도 및 관련분에의 기어도 ...157
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ...162
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외기술정보 ...166
• 제7장 참고문헌 ...168