초록 ▼

본 과제는 질환 단백질의 3차원 구조를 규명하고, 활성부위 결합 리간드를 발굴함으로써, 신약 선도물질을 도출하고자 하는 과제이다. 결과로서, PDE4 억제제 선도물질 8종의 scaffold를 발굴하고, 이중 3종의 scaffold를 선정하였다. 또한 PDE4 최적화 연구를 통하여, 각 scaffold에 대해 효소 억제능 3nM, 7nM, 32nM의 유효물질을 발굴하였으며, 이들 중 몇 개의 화합물은 개발 가능한 PK profile을 가지며, cell based model과 animal model로 약효가 확인 되었다. 그리고, Ca

본 과제는 질환 단백질의 3차원 구조를 규명하고, 활성부위 결합 리간드를 발굴함으로써, 신약 선도물질을 도출하고자 하는 과제이다. 결과로서, PDE4 억제제 선도물질 8종의 scaffold를 발굴하고, 이중 3종의 scaffold를 선정하였다. 또한 PDE4 최적화 연구를 통하여, 각 scaffold에 대해 효소 억제능 3nM, 7nM, 32nM의 유효물질을 발굴하였으며, 이들 중 몇 개의 화합물은 개발 가능한 PK profile을 가지며, cell based model과 animal model로 약효가 확인 되었다. 그리고, Cathepsin 단백질에 대하여, 효소 억제능 약 9nM의 선도물질을 발굴하였다.
연구수행 과정 상의 성과로는, PDE 11종, cathepsin 3종의 단백질 발현 정제를 성공적으로 수행하였고, 8종의 구조 규명 및 9종의 리간드 발굴 목표에 대하여, 16종의 구조 및 12 종의 리간드 발굴로써, 초과 수행 하였다. PDE4의 경우는 리간드 제공 뿐 아니라, 지속적인 효소 assay, IC50, 선택성 평가 연구를 수행하고 있고, 더욱이, 10종 이상의 PDE4-억제제의 복합체 구조 규명, 의약 디자인, NMR을 이용한 결합실험, 화합물 물성 분석 등의 실험을 수행하여, 과제의 진행을 리드하고 있다.

Abstract ▼

At post-genomic era, many potential drug targets are identified at tremendously fast speed. These potential drug targets are now changing the way of drug discovery and requiring new technologies to speed up the discovery process. Rational ligand discovery based on protein structure is emerging as

At post-genomic era, many potential drug targets are identified at tremendously fast speed. These potential drug targets are now changing the way of drug discovery and requiring new technologies to speed up the discovery process. Rational ligand discovery based on protein structure is emerging as a promising technology for faster drug discovery because it can help researchers design drug leads efficiently. Exploiting technological improvements in X-ray crystallography and NMR spectroscopy, as well as the use of powerful computers, our research proposal aims rapid- and rational- drug discovery in an industrial manner.
To discover PDE4 inhibitors by rational structure-based drug design, we have determined the three-dimensional structures of PDE4 with its inhibitors bound to the active site. Lead generation by the integrative technologies including virtual screening, focused library generation, binding experiment using NMR, and de novo design. After obtaining several lead compounds, we performed the optimization by medicinal chemistry with parallel and/or combinatorial synthesis, exploiting X-ray structure based SAR study and chemoinformatics. Analyses of physicochemical properties of the inhibitors lead us to make more soluble and permeable compounds with improved bioavailability. We have obtained novel and potent inhibitors with good efficacy confirmed by animal study. The parameters related with emesis side effect were greatly improved in comparision with rolipram and cilomilast. Validations of the lead compounds were performed and the results so far are very promising. We are exploiting this methodology for the drug discovery programs targeting cathepsin B, K, and 5-LO, too, and those are in progress.
Through integration of the structure-based drug discovery technologies, the drug discovery process is rapid, efficient and productive. As more genomic and proteomics informations emerge requiring functional annotation and as more structures are solved, these platform technologies of generating novel drugs based on the 3-D structures of target proteins will become one of the most efficient and productive ways for drug discovery today.

목차 Contents

• 제출문...1
• 보고서 초록...3
• 요약문...4
• Summary...6
• CONTENTS...7
• 목차...8
• 제1장 연구개발과제의 개요 ...9
• 제1절 연구개발의 목적 ...9
• 제2절 연구개발의 필요성 ...12
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ...16
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...20
• 제1절 이론적, 실험적 접근방법 (연구개발 방법론) ...20
• 제2절 질환단백질의 구조 및 리간드발굴연구의 세부내용 ...29
• 제3절 질환단백질의 구조 및 리간드발굴연구의 결과 ...52
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ...75
• 제1절 단계 및 연차별 연구개발 목표 및 달성내용 ...75
• 제2절 관련분야 기여도 ...80
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ...86
• 제1절 연구개발을 통해 파생된 성과 ...86
• 제2절 연구개발성과의 실용화 ...88
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...91
• 제1절 일본의 포스트 게놈 연구 동향 (1) ...91
• 제2절 일본의 포스트게놈 연구동향 (2) ...93
• 제7장 참고문헌 ...97