초록 ▼

본 연구를 통해 2단계에서 위암/간암의 혁신 신약 타겟으로 선정한 ARD1 유전자의 기능분석을 위해 5종의 유전자 변형 동물을 제작하였고, $Ard1^{225}$유전자의 작용기전을 밝힘. $Apc^{Min/+}$ 마우스에 $Ard1^{225}$를 많이 발현 시킨 마우스의 장에 생긴 종양을 분석한 결과 $Apc^{Min/+}$ 마우스에 비해 종양의 수가 감소함. 또한 사람 위암 세포주와 마우스 흑색종 세포주에 $Ard1^{225}$를 많

본 연구를 통해 2단계에서 위암/간암의 혁신 신약 타겟으로 선정한 ARD1 유전자의 기능분석을 위해 5종의 유전자 변형 동물을 제작하였고, $Ard1^{225}$유전자의 작용기전을 밝힘. $Apc^{Min/+}$ 마우스에 $Ard1^{225}$를 많이 발현 시킨 마우스의 장에 생긴 종양을 분석한 결과 $Apc^{Min/+}$ 마우스에 비해 종양의 수가 감소함. 또한 사람 위암 세포주와 마우스 흑색종 세포주에 $Ard1^{225}$를 많이 발현 시키면 암세포의 성장과 전이가 감소하였으며, HIF-1α의 분해가 촉진되고 VEGF의 발현이 억제되었음. 이들 세포주를 마우스에 이식하여 형성된 종양에서도 $Ard1^{225}$가 많아지면 VEGF의 발현이 감소하여 혈관 생성이 억제됨. 이러한 $Ard1^{225}$의 작용기전은 double mutant 마우스의 장에 형성된 암 조직에서도 동일하였음. $Ard1^{225}$가 많아도 분해되지 않는 HIF-1α 단백질(HIF-$1\alpha^{K532R}$)을 발현시키는 rescue 실험을 실시 한 결과, $Ard1^{225}$에 의해 억제 되었던 암세포의 전이가 다시 촉진 됨. 결론적으로 본 연구에서 $Ard1^{225}$ VEGF의 발현을 증가시키는 HIF-$1\alpha$를 아세틸화시켜 분해를 촉진시킴으로서 암 세포의 성장 및 전이를 억제시킴을 증명함.

Abstract ▼

Over 1400 target genes potentially involved in the progress of stomach and liver cancer was discovered through the 21st Century Frontier Project. These genes need to be further investigated using in vivo animal models. We thus generated transgenic mouse models to determine whether Ard1 plays a physi

Over 1400 target genes potentially involved in the progress of stomach and liver cancer was discovered through the 21st Century Frontier Project. These genes need to be further investigated using in vivo animal models. We thus generated transgenic mouse models to determine whether Ard1 plays a physiologically important role in the regulating tumor growth and to evaluate the clinical implication of the target genes.

Here we demonstrate that mouse Ard1-mediated degradation of HIF-$1\alpha$ leads to VEGF repression and subsequently suppresses tumor angiogenesis and tumor progression. $Ard1^{225}$ overexpression inhibits the growth of human gastric tumor xenografts and decreases the formation of intestinal tumor in $Apc^{Min/+}$ mice. Further, we demonstrate that $Ard1^{225}$ inhibits the growth of orthotopically injected mouse melanoma tumor cells and significantly diminishes the number of metastatic lung nodules in an experimental model of lung metastases. Moreover, mutation of Lys532, the acetylation site of HIF-1, prevented its degradation and subsequently inhibited the anti-tumorigenic effect of $Ard1^{225}$ on lung nodule formation. Finally, overexpression of $Ard1^{225}$ decreased VEGF expression and inhibited tube formation, migration and invasion by endothelial cells invitro and also decreased microvessel density in xenografts tumor and $Apc^{Min/+}$ intestinal tumor. Collectively, these findings implicate a tumor suppressive function for $Ard1^{225}$ tumor suppressor through the decrease of HIF-$1\alpha$ and VEGF.

목차 Contents

• 표지...1
• 제출문...2
• 초록...3
• 요약문...4
• SUMMARY...6
• CONTENTS...8
• 목차...9
• 제1장 연구개발과제의 개요 ...10
• 1절 연구개발의 필요성 및 과학기술, 사회경제적 중요성...10
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ...12
• 1절 국외 타 연구 기관...12
• 2절 국내 타 연구 기관...13
• 3절 현기술이 차지하는 위치 및 취약성...13
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...15
• 1절 연구개발 방법론...15
• 2절 연구 내용 및 연구 결과...17
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ...53
• 1절 연구개발의 최종목표...53
• 2절 연차별 연구개발 목표 및 내용...53
• 3절 계획대비 달성도...55
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ...56
• 1절 활용계획...56
• 2절 활용방안...56
• 3절 주요 관련기술의 검토...57
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...58
• 제7장 참고문헌 ...59