초록 ▼

본 연구의 목표는 MDMA 생식발생독성 작용기전에 대해 컴퓨터 가상실험을 이용한 새로운 독성평가법을 개발하는 것이다. 이 목표를 위해 첫 번째로 마우스의 전체 유전자 네트워크 정보를 수집하였고 MDMA 투여에 따른 마우스의 유전체 변화를 마이크로어레이 실험을 통해 관찰하였다. 이 두 가지 데이터를 활용하여 유전자 네트워크 관점에서 MDMA의 효과를 분석하였다. 이를 통해 마우스의 발생과정에서 작동하는 유전자 서브네트워크와 MDMA를 농도별로 투여했을 때 마우스의 발생과정에서 작동하는 유전자 서브네트워크를 동정하였고 각각의 유전자 서

본 연구의 목표는 MDMA 생식발생독성 작용기전에 대해 컴퓨터 가상실험을 이용한 새로운 독성평가법을 개발하는 것이다. 이 목표를 위해 첫 번째로 마우스의 전체 유전자 네트워크 정보를 수집하였고 MDMA 투여에 따른 마우스의 유전체 변화를 마이크로어레이 실험을 통해 관찰하였다. 이 두 가지 데이터를 활용하여 유전자 네트워크 관점에서 MDMA의 효과를 분석하였다. 이를 통해 마우스의 발생과정에서 작동하는 유전자 서브네트워크와 MDMA를 농도별로 투여했을 때 마우스의 발생과정에서 작동하는 유전자 서브네트워크를 동정하였고 각각의 유전자 서브네트워크에서 자주 발견되는 구조인 네트워크 모티프를 분석하였으며 그 결과 발생에서 중요한 역할을 한다고 알려진 중첩된 피드백구조가 MDMA를 20mg/ml 투여했을 때 저해된다는 것을 발견 하였다. 또한 MDMA를 투여했을 때 Wnt 신호전달경로가 유전자 수준에서 변화된다는 것을 확인하였다. 두 번째로 전년도에 개발한 in silico 모델을 수정 보완하여 MDMA의 생식발생독성 효과를 보여주는 컴퓨터 가상실험을 수행하였다. 이를 통해 생식발생독성을 평가할 수 있는 생식발생독성 파라메터를 제시하였다. 마지막으로 MDMA의 생식발생독성에 대한 작용기작을 in vivo 동물실험을 통하여 검증하였다. 이를 통해 MDMA가 in vivo에서도 Wnt 신호전달경로와 Hedgehog 신호전달경로에 교란을 일으켜서 생식발생독성을 일으킨다는 것을 확인하였다. 본 연구의 성과물인 in silico 독성평가 모델은 다양한 농도의 MDMA를 세포에 처리했을 때 생식발생에 대한 독성을 평가할 수 있을 뿐 아니라 MDMA와 비슷한 구조를 갖는 물질인 Methamphetamine, Amphetamine, MDA의 독성에 대한 평가도 할 수 있는 모델이다. 이를 확대 적용하여 또 다른 마약류 물질과 신경전달 호르몬간의 정량적인 관계를 조사하여 이 물질들의 생식발생독성을 예측하는 데에 활용할 수 있으리라 사료된다.

Abstract ▼

The goal of this project is developing an in silico developmental toxicity evaluation system. For this purpose, firstly, we retrieved mouse gene regulatory network information from KEGG and TRANSFAC and investigated mouse gene expression change under MDMA treatment using microarray experiment. Combi

The goal of this project is developing an in silico developmental toxicity evaluation system. For this purpose, firstly, we retrieved mouse gene regulatory network information from KEGG and TRANSFAC and investigated mouse gene expression change under MDMA treatment using microarray experiment. Combining these two different data, we identified the subnetworks of gene regulatory network activated in mouse embryo development without MDMA treatment, with 5mg/ml MDMA treatment, and 20mg/ml MDMA treatment. From these subnetworks, we found that coupled feedback motifs are inactivated only in the subnetwork with 20mg/ml MDMA treatment. Because coupled feedback motifs play a pivotal role in the developmental process, our result represents that MDMA disturbs mouse embryonic development by inactivating coupled feedback motifs, Secondly, we modified the in silico model that we developed last year and performed in silico simulations evaluating developmental toxicity. Using this modifed in silico model, we suggested a developmental toxicity parameter. Lastly, we validated developmental toxicity mechanisms of MDMA using in vivo animal experiment. From these experiments, we found that) MDMA disturbs Wnt pathway and Hedgehog pathway. This result supports the in vitro experiment which we performed in the last year. Using the in silico toxicity evaluation system, we can evaluate not only the developmental toxicity of various concentrations of MDMA but also the developmental toxicity of similar drugs like Methamphetamine, Amphetamine, and MDA using the quantitative relationships between these drugs and neurotransmitters. Given quantitative relationships between other drugs and neurotransmitters, we can evaluate developmental toxicity of the drugs using the in silico toxicity evaluation system.

목차 Contents

• II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 10
• 제 1 장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 10
• 제 2 장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 12
• 제 3 장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 23
• 제 4 장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 39
• 제 5 장 총괄주요연구 변경사항 ... 41
• 제 6 장 총괄첨부서류 ... 41
• III. 제(1)세부연구개발과제 연구결과 ... 42
• 제 1 장 세부연구개발과제의 요약문 ... 43
• 제 2 장 세부연구개발과제의 목적 ... 45
• 제 3 장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 46
• 제 4 장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 55
• 제 5 장 세부참고문헌 ... 62
• IV. 제(2)세부연구개발과제 연구결과 ... 63
• 제 1 장 세부연구개발과제의 요약문 ... 64
• 제 2 장 세부연구개발과제의 목적 ... 67
• 제 3 장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 70
• 제 4 장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 73
• 제 5 장 세부참고문헌 ... 84