초록 ▼

지난 수 십여년 간 실험실내, 동물실험, 감염질환에 이환된 환자를 대상으로 항균제와 관련된 많은 연구결과가 있어왔다. 항균제는 농도와 관련된 시간적 특성, 항생제후 효과 등에 의해 약동학/약역학적으로 구분할 수 있다는 것이 알려졌다. 또한 감염동물을 이용한 모델로 적정 용량과 용법, 그리고 효과를 예측할 수 있는 지표 등을 확인할 수 있다는 것이 확인되었다. 본 연구에서 연구자들은 1) 국내에서 동정되는 황색포도알균의 분자역학적 특징을 분석하고, 2) 국내에서는 처음으로 항균제 약동학/약역학을 연구할 수 있는 동물감염모델기법을 확립

지난 수 십여년 간 실험실내, 동물실험, 감염질환에 이환된 환자를 대상으로 항균제와 관련된 많은 연구결과가 있어왔다. 항균제는 농도와 관련된 시간적 특성, 항생제후 효과 등에 의해 약동학/약역학적으로 구분할 수 있다는 것이 알려졌다. 또한 감염동물을 이용한 모델로 적정 용량과 용법, 그리고 효과를 예측할 수 있는 지표 등을 확인할 수 있다는 것이 확인되었다. 본 연구에서 연구자들은 1) 국내에서 동정되는 황색포도알균의 분자역학적 특징을 분석하고, 2) 국내에서는 처음으로 항균제 약동학/약역학을 연구할 수 있는 동물감염모델기법을 확립하고, 3) 황색포도알균의 분자역학적 특성에 따라 약동학/약역학 지표가 변할 수 있는지를 확인하고, 4) 동물감염모델을 이용해 항균제 약동학/약역학 실험을 진행할 수 있는 프로토콜을 개발하고자 하였다.
1) 국내에서 동정되는 황색포도알균은 MLST, spa complex에 따라 크게 5개 군으로 나눌 수 있었다(KOR100, 200, 300, 400, 500). 항균제에 대한 내성 현황 역시 유전적 배경(MLST, spa), SCCmec, PFGE군에 따라 서로 차이가 있었다.
2) 호중구감소성 대퇴부 감염 및 폐렴 모델을 이용하여 황색포도알균에 대한 vancomycin의 약동학/약역학적 특성을 확인하였다.
3) 메티실린 감수성 황색포도알균에서 vancomycin이 cefazolin에 비해 더 많은 inoculum effect가 관찰되었다. 메티실린 감수성 황색포도알균에서 메티실린 내성균보다 inoculum effect가 더 많이 관찰되었다. 메티실린 내성 황색포도알균의 vancomycin MIC ≥1 ug/ml일 때가 0.5 ug/ml일 때보다 inoculum effect가 더 컸다.
4) 마지막으로 연구자들은 동물감염모델을 이용해 항생제의 약동학/약역학 연구를 할 수 있는 프로토콜를 개발하여 제시하였다.

Abstract ▼

Over the past decades, considerable data of antimicrobials have been derived from in vitro, in vivo models and infected patients. The time course activity characteristics of concentration effect, and postantibiotic effect, determine the typical patterns of antibiotic activity according to the phamar

Over the past decades, considerable data of antimicrobials have been derived from in vitro, in vivo models and infected patients. The time course activity characteristics of concentration effect, and postantibiotic effect, determine the typical patterns of antibiotic activity according to the phamarcodynamic classification. Furthermore, the pattern of antibiotic activity over time is an important determinant of optimal dosage regimens with animal infection model. In this study, authors tried to 1) elucidate the molecular epidemiologic characteristics of Staphylococcus aureus found in Korea, 2) establish the methods of pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) study for antimicrobials using aniaml infection model, 3) find the factors to be associnated with PK/PD indices according to the molecular characteristics, and 4) suggest the proposal for developing the PK/PD experiment using antimicrobials with animal infection models.
1) Isolates of Staphylococcus aureus were mainly grouped into 5 major clones (KOR100, 200, 300, 400, and 500) determined by MLST and spa complex. The pattern of antibiotic resistance correlated with each clones defined by genetic background (MLST and spa), SCCmec and PFGE type.
2) Using the neutropenic mice thigh and lung infection model, PK/PD characteristics of vancomycin against S. aureus were validated.
3) In MSSA, inoculum effect (IE) was observed more profoundly with vancomycin compared to cefazolin. Higher IE of vancomycin was observed in MSSA compared with MRSA. When considering the MIC of vancomycin in MRSA, vancomcyin showed increased IE in case MIC of vancomycin ≥1 mg/L compared with MIC of vancomycin 0.5 mg/L.
4) Authors finally suggest the protocol that can be used in the field of animal PK/PD experiment with antimicrobials.

목차 Contents

• 용역연구개발과제 최종보고서 ...1
• 표지 ...2
• 제출문 ...4
• 목차 ...5
• Ⅰ. 총괄연구개발과제 요약문 ...7
• 1. 국문요약문 ...7
• 2. 영문요약문 ...9
• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과 ...11
• 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ...11
• 1.1 총괄연구개발과제의 목표...11
• 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도...12
• 1.3 총괄국내.외 기술개발 현황...12
• 1.4 총괄연구개발과정에서 수집한 국외과학기술정보...13
• 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ...14
• (1) MRSA 균주 수집 및 임상분리주의 분자 역학 조사...14
• (2) 동물실험윤리위원회 승인...15
• (3) 동물감염모델...15
• (4) Vancomycin 약동학...16
• (5) Treatment protocol...16
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ...18
• (1) 국내 MRSA 대표 클론형...18
• (2) Vancomycin 감수성에 대한 PAP 및 agr locus의 유전자 변화...20
• (3) vancomycin 약동학...22
• (4) in vivo post-antibiotic effect (PAE)...23
• (5) Dose-Fractionation study...23
• (6) Effect of leukocyte...23
• (7) 특성에 따른 균주 분류...24
• (8) agr type에 따른 vancomycin static dose의 차이...25
• (9) Vancomycin MIC에 따른 vancomycin static dose의 차이...26
• (10) MIC/MBC ratio에 따른 vancomycin static dose의 차이...26
• (11) Methicillin 내성에 따른 vancomcyin과 cefazolin static dose의 차이3...27
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...28
• 4.1 총괄활용성과...28
• 4.2 총괄활용계획...29
• 제5장 총괄주요연구 변경사항 ...30
• 제6장 총괄참고문헌 ...30
• 제7장 총괄첨부서류 ...33