보고서 정보
주관연구기관 |
전남대학교 산학협력단 |
연구책임자 |
이용복
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2009-06 |
과제시작연도 |
2008 |
주관부처 |
식품의약품안전청 |
사업 관리 기관 |
식품의약품안전청 Korea Food & Drug Administration |
등록번호 |
TRKO201000014805 |
과제고유번호 |
1475003930 |
사업명 |
안전성관리기반연구 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
PBPK 모델링.노출평가.바이오모니터링.PBPK modeling.Exposure assessment.Biomonitoring.
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초록
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본 연구에서는 LC/MS/MS를 분석법을 이용하여 흰쥐의 plasma, liver, kidney, spleen, heart, lung, G.I. tract, thymus, adipose tissue 및 muscle 중 PFOA의 농도를 정량해 내고 또한 이들로 구성된 PFOA의 흰쥐에서의 physiologically-based pharmacokinetic model(PBPK)을 개발하여 이를 인체실험 데이터에 외삽해 봄으로써 PFOA의 인체에 대한 위해 노출 평가량을 예측해 내는 것을 목적으로 하였다. PFOA를 female rat
본 연구에서는 LC/MS/MS를 분석법을 이용하여 흰쥐의 plasma, liver, kidney, spleen, heart, lung, G.I. tract, thymus, adipose tissue 및 muscle 중 PFOA의 농도를 정량해 내고 또한 이들로 구성된 PFOA의 흰쥐에서의 physiologically-based pharmacokinetic model(PBPK)을 개발하여 이를 인체실험 데이터에 외삽해 봄으로써 PFOA의 인체에 대한 위해 노출 평가량을 예측해 내는 것을 목적으로 하였다. PFOA를 female rat에 3.86, 7.73, 19.30 및 38.60 ${\mu}g$/kg/hr의 속도로 I.V.infusion하여 정상상태에 도달한 상태에서 혈액과 조직의 농도비로부터 분배계수를 구하였다. 또한 female rat에 25, 50, 125 및 250 ${\mu}g$/kg의 용량으로 정맥 및 경구 투여하여 하고 male rat에 대해서는 125 ${\mu}g$/kg의 용량으로 정맥 및 경구 투여하여 얻은 각각의 혈액 및 장기중의 PFOA 농도를 바탕으로 모델을 설정하고 모델 validation을 수행하였다. 이렇게 구축된 흰쥐의 PBPK 모델은 실제 실험데이터와 잘 일치 하였을 뿐만 아니라 여기에 사람의 physiological parameter를 대입하여 남성과 여성에서의 PFOA의 체내동태를 각각 예측해 내었다.
구축된 인체모델을 바탕으로 지속적인 경구노출 시나오를 설정하고 2006년 식품의약품안전청에서 보고한 PFOA의 인체모니터링 자료에 적용하여 남성과 여성에서 각각 0.2743 ${\mu}g$/kg/day 및 0.4011 ${\mu}g$/kg/day의 외적 노출량을 예측해 내었다.
Loveless 등(2006)은 PFOA를 흰쥐에 경구투여 하고 그 독성을 관찰하여 혈중 PFOA의 농도를 기준으로 한 LOAEL(lowest-observed-adverse-effect level, 최소 독성 용량)을 설정하였는데 이러한 흰쥐 독성시험의 LOAEL을 근거로, 확립된 PBPK 모델을 적용하여 사람에서의 내적용량을 산출한 결과 남성과 여성에서 각각 8.23 및 27.43 mg/kg/day로 나타났으며, 남성에서의LOAEL을 기준으로 설정하고 여기에 실험동물로부터 사람으로의 외삽($UF_A$), 노출기간 외삽(UFS), LOAEL로부터 NOAEL로의 외삽($UF_L$) 및 가장 민감한 집단을 보호하기 위한 사람 집단 내에서의 변동성($UF_H$) 등을 고려하여 불확실성 인자(uncertainty factor)를 3,000으로 적용하고 사람에서의 참고용량(RfD)을 2.74 ${\mu}g$/kg/day로 산출하였다. 이는 미국 North California주의 Division of Water Quality에서 제시한 RfD인 0.3 ${\mu}g$/kg/day 보다는 약 9배 높은 값이지만, 여기서 제시된 값은 상수만을 기준으로 한 값이기에 음용수 이외의 호흡기 등을 통한 흡입 등을 고려 하였을 때 상기 수치는 매우 현실성이 높은 값으로 사료되었을 뿐만 아니라 참고용량을 산정함에 있어서 불확실성 인자의 최대 상한값인 3000을 적용함으로써 그 기준 수치를 가능한 한 낮게 하여 PFOA의 인체노출에 의한 유해성을 감소시키는데 기여할 수 있도록 하였다.
Abstract
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This study examined the organ dispositions of PFOA in rat, and also predicted the pharmacokinetic disposition of PFOA in human from animals using PBPK (physiologically-based pharmacokinetic) model consisting 10 compartments (blood pool, liver, kidney, spleen, heart, lung, G.I. tract, thymus, adipose
This study examined the organ dispositions of PFOA in rat, and also predicted the pharmacokinetic disposition of PFOA in human from animals using PBPK (physiologically-based pharmacokinetic) model consisting 10 compartments (blood pool, liver, kidney, spleen, heart, lung, G.I. tract, thymus, adipose tissue and muscle). PFOA was administered to female SD rat by I.V. infusion with dose escalation (3.86 ${\mu}g$/hr/kg, 7.73 ${\mu}g$/hr/kg, 19.30 ${\mu}g$/hr/kg and 38.60 ${\mu}g$/hr/kg) for determination of blood-tissue partition coefficients. Also, PFOA was administered to female SD rat by I.V. bolus injection and oral administration with 25 ${\mu}g$/kg, 50 ${\mu}g$/kg, 125 ${\mu}g$/kg, 250 ${\mu}g$/kg dosing and administered to male SD rat by I.V. bolus injection and oral administration with 125 ${\mu}g$/kg dosing. Concentrations of PFOA in the biological sample were determined by LC-MS/MS system. Model validation was performed based on I.V. bolus injection and oral administration studies. A PBPK model of PFOA in rat was developed based on partition coefficients and physiological parameters. Predicted profiles in plasma and each organ from model simulation were well fitted to experimental results. Pharmacokinetic distribution of PFOA in human was predicted from rat model applied to human physiological parameters
Assumed that human was continuously exposured to PFOA by oral route, we determined the external exposure concentration of PFOA on man ( 0.2743 ${\mu}g$/kg/day) and woman (0.4011 ${\mu}g$/kg/day) based on bio-monitoring results reported by KFDA 2006.
Loveless et al., (2006) determined the LOAEL of PFOA on rat from animal toxicity study. Refer to this literature, we determined the LOAEL of PFOA on human (8.23 mg/kg/day) and reference dose (2.74 ${\mu}g$/kg/day).
목차 Contents
- 용역연구개발과제 최종보고서 ...1
- 제출문 ...2
- 목차 ...3
- I. 총괄연구개발과제 요약문...5
- 국문 요약문 ...5
- Summary ...7
- II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...4
- 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ...9
- 1.1 총괄연구개발과제의 목표 ...9
- 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도 ...16
- 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...16
- 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...18
- 2.1 PFOA의 생체시료 내 분석법 개발 ...18
- 2.2 Rat에서 PFOA의 PBPK 모델링 ...22
- 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ...30
- 3.1 PFOA 분석법 개발 시험결과 ...30
- 3.2 Rat에서 PFOA의 PBPK 모델링 ...33
- 3.3. 동물실험 결과를 바탕으로 model validation 수행 ...55
- 3.4. 사람에서 PFOA의 PBPK 모링을 통하여 쳬내 분포양상 예측 ...66
- 3.5. 주관부서의 인체모니터링 결과(PFOA)에 대한 PBPK 모델적용 ...67
- 3.6. Internal dose metric의 설정과 내적용량 산출 ...69
- 3.7 고찰 및 결론 ...71
- 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...73
- 4.1 총괄활용성과 ...73
- 4.2 총괄활용계획 ...74
- 제5장 총괄연구개발과제의 변경사항 ...74
- 제6장 총괄참고문헌 ...75
- 제7장 총괄첨부서류 ...77
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