초록 ▼

배경: 인플루엔자는 소아에서 사회 경제적으로 중요한 영향을 미치고 있으나 인플루엔자 백신의 경우 전량 외국의 수입에 의존하고 있어 백신의 유효성 및 안전성에 대한 연구 자료는 거의 없다. 소아에 대한 인플루엔자 백신의 면역원성 및 안전성에 대한 체계적인 연구 수행을 위해 지금까지 수행된 관련 자료에 대한 분석 고찰 연구가 선행되어야 한다.
방법: 소아에서의 인플루엔자의 중요성, 인플루엔자 바이러스에 대한 항체 측정 방법, 인플루엔자 백신의 유용성 (면역원성, 효능, 효과 및 안전성), 소아에서 인플루엔자 백신의 비용 대비 효과

배경: 인플루엔자는 소아에서 사회 경제적으로 중요한 영향을 미치고 있으나 인플루엔자 백신의 경우 전량 외국의 수입에 의존하고 있어 백신의 유효성 및 안전성에 대한 연구 자료는 거의 없다. 소아에 대한 인플루엔자 백신의 면역원성 및 안전성에 대한 체계적인 연구 수행을 위해 지금까지 수행된 관련 자료에 대한 분석 고찰 연구가 선행되어야 한다.
방법: 소아에서의 인플루엔자의 중요성, 인플루엔자 바이러스에 대한 항체 측정 방법, 인플루엔자 백신의 유용성 (면역원성, 효능, 효과 및 안전성), 소아에서 인플루엔자 백신의 비용 대비 효과, 미국, 유럽, WHO 등의 인플루엔자 백신의 관련 규정에 관한 문헌 고찰을 수행하였다.
결과: 인플루엔자는 과거에 고령자 및 여러 가지 만성질환을 가진 사람들에서 사망률과 입원율이 높다는 사실이 잘 알려져 왔다. 최근에는 대규모 인구 집단의 전산화된 사망 및 입원 자료를 이용할 수 있게 되고 소아에서 흔히 감염을 일으키는 다른 호흡기 바이러스의 영향을 배제할 수 있는 기법이 개발됨에 따라 소아, 특히 2세 이하에서는 인플루엔자로 인해 고령자보다 낮지 않은 입원율을 보이며, 학동기 소아는 인플루엔자의 확산에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀지고 있다. 인플루엔자 바이러스에 대한 항체 측정 방법에는 여러 가지가 있으며, 인플루엔자 백신의 면역원성을 평가하는 데는 주로 항혈구응집소 항체가를 측정한다. 본 연구 결과에 항혈구응집소 항체 측정 방법을 제시하였다. 인플루엔자 백신은 건강한 소아에서 인플루엔자 예방에 있어서 효과적이고 안전하나, 어린 소아에서는 성인에 비해서는 다소 낮다. 최근에 개발되고 있는 약독화 생백신은 어린 소아에서 기존의 불활성화 백신보다 우수한 예방효과를 보인다. 학동기 소아에게 접종함으로써 성인 가족 및 지역 사회 전체 성인에서의 인플루엔자 발병율과 고령자의 사망을 줄일 수 있다는 자료가 축적되고 있다. 인플루엔자 백신의 비용 대비 효과 분석에 관한 대부분의 연구에서 어린 소아에서는 비용 대비 효과가 우수하며, 연장아에서는 연구에 따라 결과에 다소 차이가 있다. 미국 FDA, WHO, EU의 EMEA 등에서는 일반적인 백신 및 인플루엔자 백신의 관리에 관한 지침을 제시하고 있으며, 새로운 인플루엔자백신의 평가 지침들을 제시하고 있다. 이들 기관들의 지침은 상호간에 상충되기보다는 서로 상대측의 지침을 인용하여 조화를 이루고 있다. 본 연구에서는 이상의 문헌 고찰을 한 자료를 바탕으로 새로운
인플루엔자 사백신의 평가 지침 및 향후 우리나라 소아에서 인플루엔자 백신 연구가 수행되어야 할 방향을 제시하였다.
결론: 인플루엔자는 과거에 알려졌던 것보다 소아에서 이환율이 높으며 소아 인플루엔자가 사회 전체에 미치는 영향이 크다. 본 연구에서 제시된 인플루엔자 바이러스에 대한 항체 측정 방법, 새로운 인플루엔자 사백신의 평가 지침, 및 우리나라에서 수행되어야 할 인플루엔자 백신의 연구 내용과 방향은 향후 국내에서 인플루엔자 백신의 평가에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 생각된다.

Abstract ▼

Background: Influenza in children causes a great social as well as economic burden. But There is almost no database on influenza vaccine generated from Korean children. For evaluation of influenza vaccine in Korean children, a thorough review on previous publications regarding studies of influenza v

Background: Influenza in children causes a great social as well as economic burden. But There is almost no database on influenza vaccine generated from Korean children. For evaluation of influenza vaccine in Korean children, a thorough review on previous publications regarding studies of influenza vaccine in children is essential.
Methods: References on disease burden of influenza in children, serological tests for influenza virus, effect of influenza vaccine, and international guidelines regarding influenza vaccine were reviewed.
Results: It has been well recognized that influenza causes excess morbidity and mortality among the elderly and immunocompromised hosts. Recently, availability of computerized database on a large population and development of techniques excluding the effect of other respiratory viruses revealed that influenza causes hospitalization in the young children at a rate not less than in the elderly. And school children are important in the spread of influenza in the community. Among several methods that measure antibody against influenza virus, anti-hemagglutination antibody is most often used in the evaluation of immunogenicity of vaccine. We described SOP for determination of anti-hemagglutination antibody. Influenza vaccine is safe and effective in children. But efficacy is a little bit less in young chidlren compared to healthy adults. Live attenuated vaccine is more efficacious in young children than inactivated vaccine. There is ample evidence that suggests vaccinating school aged children can reduce influenza disease burden in the adults and mortality among the elderly.
Influenza vaccine is cost-effective in the young children, but may or may be cost-effective not in the older children on the analysis methods. International organizations such as FDA, WHO and EMEA published guidelines on evaluation and quality control of influenza vaccine.
Those are mutually dependent citing each other and well harmonized. With results on review on publications on influenza vaccine studies and guidelines, we offered a guideline for evaluation of a new inactivated influenza vaccine and a general guideline for evaluation of influenza vaccine in Korean children.
Conclusion: Influenza is a more important disease in children than previously recognized and influenza in children may has a great social impact. SOP for determination of anti-hemagglutination antibody. a guideline for evaluation of a new inactivated influenza vaccine and a general guideline for evaluation of influenza vaccine in Korean children may be useful in the evaluatian of influenza vaccines in children.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 목 차 ... 3
• Ⅰ. 연구개발결과 요약문 ... 7
• 인플루엔자 백신(소아) 유용성 평가 ... 7
• Evaluation of efficacy of influenza vaccine in children ... 9
• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 11
• 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 11
• 1. 최종 연 목표 ... 11
• 2. 연구 내용 ... 11
• 3. 연구의 필요성 ... 11
• 가. 연구 배경 및 사업의 필요성 ... 11
• 나. 사업의 중요성 ... 14
• 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ... 17
• 1. 연구 내용 ... 17
• 2. 연구 방법 ... 17
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ... 20
• 1절 소아에서 인플루엔자의 중요성 ... 20
• 1. 연구 배경 ... 20
• 가. 소아 연령에서 인플루엔자의 중요성 ... 20
• 나. 최근 소아 인플루엔자 연구 방법의 발전 ... 21
• 2. 연구 방법 ... 21
• 가. 외국 문헌 검색 ... 21
• 나. 국내 문헌 검색 ... 22
• 3. 연구 결과 ... 22
• 가. 소아 인플루엔자 감염의 특징 ... 22
• 나. 소아 인플루엔자 감염의 의학적 질병부담 ... 25
• 다. 사회 경제적 부담 ... 40
• 라. 인플루엔자의 확산에 있어서 소아의 필요성 ... 42
• 마. 국내의 소아 인플루엔자 연구 ... 47
• 4. 결론 ... 47
• 5. 참고 문헌 ... 48
• 2절. 인플루엔자 바이러스에 대한 항체가 측정 방법 ... 55
• 1. 인플루엔자 바이러스의 구조와 백신의 면역원성 ... 55
• 가. 인플루엔자 바이러스의 구조 ... 55
• 나. 인플루엔자 백신의 면역원성 ... 56
• 2. 인플루엔자 백신의 효용성 평가에 있어서 면역원성의 이용에 관한 근거 ... 57
• 3. 인플루엔자 바이러스에 대한 항체가 측정 방법 ... 58
• 가. 혈구응집억제 검사 (hemagglutinin inhibition test, HI test)에 의한 야생분리주의 확인 및 혈청 내 혈구응집억제 항체가 측정 ... 58
• 나. 중화 반응 검사 (Neutralization test, Nt) ... 78
• 다. 뉴라민분해효소 억제 반응 검사 (Neuraminidase inhibition test, NAI test ... 89
• 4. 참고문헌 ... 94
• 3절. 소아에서 인플루엔자 백신의 면역원성, 안전성 및 효과 ... 95
• 1. 서론 ... 95
• 가. 배경 및 방법 ... 95
• 나. 인플루엔자 백신의 효과 (effect)의 정의 ... 95
• 다. 인플루엔자 바이러스의 개요 ... 97
• 라. 인플루엔자 자연감염 후의 면역원성 ... 98
• 마. 인플루엔자 백신의 종류 및 개요 ... 101
• 2. 불활성화 사백신의 소아에서의 면역원성, 효능 및 효과와 안전성 ... 104
• 가. 불활성화 사백신의 소아에서의 면역원성 ... 104
• 나. 불활화 사백신의 소아에서의 효능 (efficacy) 및 효과 (effectiveness) ... 119
• 다. 불활성화 사백신의 소아에서의 안전성 ... 136
• 라. 인플루엔자 사백신의 요약 및 결론 ... 141
• 3. 약독화 생백신의 소아에서의 면역원성, 효능 및 효과와 안전성 ... 141
• 가. 약독화 생백신의 소아에서의 면역원성 ... 141
• 나. 약독화 생백신의 소아에서의 효능 (efficacy) 및 효과 (effectiveness) ... 146
• 다. 약독화 생백신의 소아에서의 안전성 ... 154
• 라. 약독화 생백신의 투여 시 고려할 점 ... 157
• 4. 인플루엔자 백신의 소아에서의 접종 지침 ... 158
• 가. 최근의 미국에서의 인플루엔자 백신 접종의 권장 사항의 변화 ... 158
• 나. 국내에서의 인플루엔자 백신 투여 방침 ... 161
• 5. 참고 문헌 ... 163
• 4절. 인플루엔자 백신의 비용 효과 분석 ... 171
• 1. 백신 정책의 경제적 분석 방법들 ... 171
• 2 . 정량적인 정책 분석을 수행하는데 고려해야 할 중요한 사항들 ... 173
• 가. 관점 (perspective) ... 173
• 나. 시간 설정 (time frame) ... 174
• 다. 질병 부담 (disease burden) ... 174
• 라. 건강 상태를 평가하는데 사용되는 측정치들 ... 174
• 마. 건강 상태의 경제적 가치 평가 (economic valuation of health outcome states) ... 175
• 바. 백신 프로그램의 특징(vaccine program characteristics) ... 175
• 3. 소아 연령에서 인플루엔자 백신접종의 정량적인 정책 분석 결과 ... 176
• 4. 소아 연령에서 인플루엔자 백신의 정량적인 정책 분석에 적용된 변수들 ... 178
• 5. 소아 연령에서 인플루엔자 백신의 정량적인 정책 분석의 예 ... 187
• 6. 참고문헌 ... 205
• 5절. 인플루엔자 백신과 관련된 국내 및 국제 규정 검토 ... 207
• 1. 서론 ... 207
• 2. 인플루엔자 백신 허가와 관련된 WHO, FDA, EMEA의 규정들 ... 208
• 가 인플루엔자 백신의 생산, 특성, 질과 연관된 허가 규정 ... 208
• 나. 인플루엔자 백신의 전 임상 시험에 관한 허가 규정 ... 209
• 다. 인플루엔자 백신의 임상시험과 연관된 허가 규정 ... 210
• 3. 각론- 나라별 인플루엔자 백신 허가와 관련된 가이드라인 ... 216
• 가. WHO의 인플루엔자 백신 허가에 관련된 가이드라인들 ... 216
• 나. 미국 FDA의 인플루엔자 백신 허가와 관련된 가이드라인들 ... 218
• 다. 유럽 EMEA의 인플루엔자 백신 허가와 관련된 가이드라인들 ... 222
• 4. Pandemic Influenza Vaccine에 관한 각국의 규정 비교 ... 231
• 가. WHO의 pandemic influenza vaccine과 연관된 규제 방안 ... 231
• 나. FDA의 pandemic influenza vaccine과 연관된 규제 방안 ... 232
• 다. EMEA의 Pandemic influenza vaccine에 대한 허가 규정 ... 241
• 5. 각국 허가 규정의 요약, 비교 및 결론 ... 248
• 6. 참고문헌 ... 255
• 6절. 불활화 인플루엔자 백신 평가 지침 (안) ... 258
• 1. 서론 ... 258
• 가. 인플루엔자의 중요성 ... 258
• 나. 인플루엔자 백신 현황 ... 258
• 다. 인플루엔자 백신 개발의 중요성 ... 259
• 2. 인플루엔자 백신의 안전성.유효성 평가 ... 259
• 가. 기원 및 개발경위에 관한 자료 ... 259
• 나. 구조결정 및 물리화학적 생물학적 성질에 관한 자료 ... 260
• 다. 안정성에 관한 자료 ... 261
• 라. 독성에 관한 자료 ... 262
• 마. 약리작용에 관한 자료 ... 263
• 바 첨가제(면역증강제, 부형제[excipients], 보존제)에 대한 시험 ... 264
• 사. 임상시험성적에 관한 자료 ... 264
• 아. 외국의 사용 현황 등에 관한 자료 ... 272
• 자. 국내 유사제품과의 비교 검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료 ... 272
• 3. 참고문헌 ... 273
• 7절. 향후 국내의 소아에서 인플루엔자 백신의 유용성 평가와 관련하여 수행되어야 할 연구방향 및 계획 ... 275
• 1 . 인플루엔자백신의 면역원성, 안전성, 효과 및 효능 평가를 위한 사전 준비 계획 ... 275
• 가. 인플루엔자 백신 유효성 평가를 위한 연구진 구성 ... 275
• 나. 인플루엔자 바이러스에 대한 항체가 측정 방법 확립 ... 275
• 다. 백신 접종 전후 채혈 채혈 계획 ... 275
• 라. 안전성 평가를 위한 이상반응 감시방법 확립 ... 276
• 마. 호흡기 증상 및 발열성 질환의 감시 ... 276
• 바. 호흡기 감염 증상 빌현시 원인 규명을 위한 검체의 채취 ... 277
• 사. 인플루엔자 바이러스 검출 및 분리 방법의 확립 ... 277
• 아. 인플루엔자 감염의 혈창학적 진단을 의한 계획 ... 278
• 2. 우리나라 소아에서 인플루엔자 백신을 평가를 위해 수행되어야 할 내용 ... 278
• 가. 국내 소아에서의 인플루엔자 바이러스에 대한 자연항체가(natural antibody)를 평가한다 ... 278
• 나. 건강한 소아에서의 인플루엔자 백신의 평가 ... 279
• 다. 면역 기능이 저하된 상태의 환아에서의 인플루엔자 백신의 평가 ... 283
• 라. 우리나라 의료 현실을 고려한 인플루엔자 백신 접종에 따른 비용 대비 효과 분석 (cost-effectiveness study) ... 284
• 마. 추가적인 고려 사항 ... 284
• 3. 연차별 사업 추진 계획 ... 285
• 가. 사업 1-3년차 (2008-2010년) ... 285
• 나. 사업 4-6년차 (2011-2113년) ... 286
• 다. 사업 7-7년차 (2014-2016년) ... 286
• 라. 사업 10년차 (2017년) ... 287
• 4. 참고문헌 ... 287
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 288
• 제5장 총괄연구개발과제의 연구 성과 ... 293
• 제6장 기타 중요 변경사항 ... 295
• 제7장 참고문헌 ... 296
• 제8장 첨부서류 ... 297
• 총괄과제 요약 ... 298