초록 ▼

알렌드론산나트륨((4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate)은 골다공증 치료제로 파골세포에 의한 골(뼈)의 재흡수를 특이적으로 저해하여 골 질량을 증가 효과 지니며, 경구투여 후 장관에서의 흡수는 1% 이하로 낮고 흡수된 알렌드론산은 혈중에서 일부는 알부민과 결합하고 일부는 유리형으로 존재한다. 체내에서는 대사되지 않고 미변화체인 채로 뼈에 흡착하며 흡착하지 않은 부분은 신장에 의해서 신속히 배설. 혈중 반감기는 짧으나 뼈에 흡수된 약물은 뼈와의 친화성이 높아 10년 이상의 반감기를 가진다.

알렌드론산나트륨((4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate)은 골다공증 치료제로 파골세포에 의한 골(뼈)의 재흡수를 특이적으로 저해하여 골 질량을 증가 효과 지니며, 경구투여 후 장관에서의 흡수는 1% 이하로 낮고 흡수된 알렌드론산은 혈중에서 일부는 알부민과 결합하고 일부는 유리형으로 존재한다. 체내에서는 대사되지 않고 미변화체인 채로 뼈에 흡착하며 흡착하지 않은 부분은 신장에 의해서 신속히 배설. 혈중 반감기는 짧으나 뼈에 흡수된 약물은 뼈와의 친화성이 높아 10년 이상의 반감기를 가진다. 특히 약물의 낮은 혈중 농도 때문에 생물학적 동등성 확립을 위한 뇨 시료 내에서 알렌드론산나트륨의 검증된 분석법의 개발이 절실히 필요하다. 본 연구에서는 상기와 같은 목적을 달성하기 위한 일환으로서 알렌드론산나트륨의 생물학적 동등성 시험 표준 지침서를 작성하기 위한 한국인 건강한 성인을 대상으로 한 생체이용률 시험을 3곳의 별도 시험기관에서 시행하였다. 즉, 뇨중 분석법을 확정하고 validation 을 수행함으로써 분석의 유용성과 객관성을 확립하고자 3곳의 별도 시험기관(제1, 제2 및 제3 세부연구기관)에서 분석법을 확정, 검증한 후에 각각 따로 한국인 건강한 성인 8명을 대상으로 포사맥스정 70mg (알렌드론산나트륨 91.37㎎, 알렌드론산으로 70mg) (한국 MSD) 1정을 1회 경구투여 하여 0, 0.25, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 및 30시간째에 채뇨된 뇨를 검증된 분석법으로 뇨중농도를 측정하여 배설량과 배설속도 등의 생체이용률 파라미터를 구하였다. 약물동역학 파라미터는 아래표와 같았다. 이를 바탕으로 하여 알렌드론산나트륨의 표준 생물학적동등성시험 지침작성에 필요한 채뇨시간 간격과 휴약 기간 및 분석법 자료 등을 결정하였다.

Abstract ▼

Alendronate sodium((4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate) is a bisphosphonate that is effective in treating bone disease including osteopenia and osteoporosis in adults. A sensitive and reliable method for the analysis of alendronate in urine is key to the development of this drug. For achie

Alendronate sodium((4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate) is a bisphosphonate that is effective in treating bone disease including osteopenia and osteoporosis in adults. A sensitive and reliable method for the analysis of alendronate in urine is key to the development of this drug. For achieving this purpose 3 laboratory carried out bioequivalence tests using 8 healthy korean adults. A sensitive method will allow for the measurement of low levels of analysis. A simple method would allow for an increase in throughput which in turn allows for quick turn-around of large pharmacokinetic studies. A sensitive high performance liquid chromatographic(HPLC) method using fluorescence detection was described for analysis of alendronate in human urine. The assay involved the derivatization with 9-fluorenyl methylchloroformate(FMOC) and HPLC analysis with fluorescence detection. Pamidronate was used as internal standard. The standard curve was linear over a working range 25 ~ 5000 ng/ml of alendronate in human urine. The inter-day and intra-day precision(C.V.) did not exceed 15%. This simple and sensitive method was successfully applied for the pharmacokinetic study following a single oral administration of 70 mg alendronate When alendronate sodium 91.37 mg (as alendronate 70mg) was given, the pharmacokinetic parameters were described.

목차 Contents

• 연구결과보고서 ...1
• 표지 ...2
• 제출문 ...4
• 목차 ...5
• I. 연구결과보고서 요약문 ...7
• 한글요약문 ...7
• Summary ...9
• II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...10
• 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...10
• 1.1 총괄연구개발과제의 목표 ...10
• 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도 ...10
• 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...11
• 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...12
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...13
• 3.1 분석법 확립 결과 (validation 포함) ...13
• 3.2 생체이용률시험 결과 ...15
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...17
• 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...18
• 5.1 활용성과 ...18
• 5.2 활용계획 ...19
• 제6장 기타 중요변경사항 ...20
• 제7장 참고문헌 ...20
• 제8장 첨부서류 ...20
• III. 제1세부연구개발과제 연구결과 ...21
• 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...22
• 1.1 세부연구개발과제의 목표 ...22
• 1.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ...22
• 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...22
• 제2장 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ...24
• 2.1 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...24
• 2.2 시험약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ...25
• 2.3 시험기관 ...25
• 2.4 연구기간 ...27
• 2.5 시험약의 관리 ...27
• 2.6 예비시험 ...27
• 2.7 피험자 선정기준 및 방법 ...27
• 2.8 시험 예수 ...31
• 2.9 시험방법 ...31
• 2.10 채혈인 경우 감염방지대책 ...32
• 2.11 검체처리 및 분석방법 ...32
• 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...35
• 3.1 시험결과 및 validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ...35
• 3.2 각 피험자의 시간에 따른 뇨 중 알렌드론산나트륨의 누적배설량과 배설속도 추이 ...39
• 3.3 생체이용률 파라메타의 산출 ...46
• 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...47
• 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ...48
• 5.1 활용성과 ...48
• 5.2 활용계획 ...49
• 제6장 기타 중요변경사항 ...50
• 제7장 참고문헌 ...50
• 제8장 첨부서류 ...50
• IV. 제2세부연구개발과제 연구결과 ...51
• 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...52
• 1.1 세부연구개발과제의 목표 ...52
• 1.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ...52
• 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...52
• 제2장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...53
• 2.1 연구개발 내용 ...53
• 2.2 연구개발 방법 ...53
• 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...55
• 3.1 분석조건의 검증 ...55
• 3.2 각 피험자의 시간에 따른 뇨 중 알렌드론산나트륨의 농도추이 ...59
• 3.3 생체이용률 파라메타의 산출 ...63
• 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...64
• 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ...65
• 5.1 활용성과 ...65
• 5.2 활용계획 ...65
• 제6장 기타 중요변경사항 ...66
• 제7장 참고문헌 ...66
• 제8장 첨부서류 ...66
• V. 제3세부연구개발과제 연구결과 ...67
• 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...68
• 1.1 세부연구개발과제의 목표 ...68
• 1.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ...68
• 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...68
• 제2장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...70
• 2.1 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...70
• 2.2 시험약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ...70
• 2.3 시험 기관 ...70
• 2.4 연구 기간 ...71
• 2.5 시험약의 관리 ...71
• 2.6 예비시험 ...71
• 2.7 피험자 선정 및 방법 ...71
• 2.8 시험 예수 ...74
• 2.9 시험방법 ...75
• 2.10 검체처리 및 분석방법 ...76
• 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...79
• 3.1 시험결과 및 validation 자료 ...79
• 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...95
• 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ...96
• 5.1 활용성과 ...96
• 5.2 활용계획 ...97
• 제6장 기타 중요변경사항 ...98
• 제7장 참고문헌 ...98
• 제8장 첨부서류 ...98
• VI. 첨부자료 - 제1세부연구개발과제 연구결과(혈장 분석 자료) ...99
• 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...100
• 1.1 세부연구개발과제의 목표 ...100
• 1.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ...100
• 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...100
• 제2장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...102
• 2.1 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...102
• 2.2 시험약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ...102
• 2.3 시험기관 ...103
• 2.4 연구기간 ...103
• 2.5 시험약의 관리 ...104
• 2.6 예비시험 ...104
• 2.7 피험자 선정기준 및 방법 ...104
• 2.8 시험 예수 ...104
• 2.9 시험방법 ...104
• 2.10 채혈인 경우 감염방지대책 ...105
• 2.11 검체처리 및 분석방법 ...105
• 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...108
• 3.1 시험결과 및 validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ...108
• 3.2 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 알렌드론산나트륨의 농도 추이 ...111
• 3.3 생체이용률 파라메타의 산출 ...115
• 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...116
• 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ...117
• 5.1 활용성과 ...117
• 5.2 활용계획 ...118
• 제6장 기타 중요변경사항 ...119
• 제7장 참고문헌 ...119
• 제8장 첨부서류 ...119
• 총괄 연구과제 요약...120