초록 ▼

연구개발의 목적 및 필요성
"생물학적동등성시험기준" (식품의약품안전청 고시 제2002-60호, 2002. 11.22.) 및 "2003년도 식품의약품안정청 용역연구개발사업 공고" (식품의약품안정청 공고 제2003-02호, 2002.12.31)에 따라, 바캄피실린 제제를 경구 투여하여 건강성인에서의 생체이용률을 구하고 이를 통하여 표준 생물학적동등성시험 지침을 작성한다.
연구개발의 내용 및 범위
● 각 세부기관에서 HPLC를 이용한 바캄피실린의 분석방법 Validation을 동시에 진행하여 그 결과를 취합 표준분석법을

연구개발의 목적 및 필요성
"생물학적동등성시험기준" (식품의약품안전청 고시 제2002-60호, 2002. 11.22.) 및 "2003년도 식품의약품안정청 용역연구개발사업 공고" (식품의약품안정청 공고 제2003-02호, 2002.12.31)에 따라, 바캄피실린 제제를 경구 투여하여 건강성인에서의 생체이용률을 구하고 이를 통하여 표준 생물학적동등성시험 지침을 작성한다.
연구개발의 내용 및 범위
● 각 세부기관에서 HPLC를 이용한 바캄피실린의 분석방법 Validation을 동시에 진행하여 그 결과를 취합 표준분석법을 확립한다.
● 확립된 표준 분석방법을 이용하여 바캄피실린을 시험대상약물로 하여 제1세부기관 (중앙대, 최영욱; 주관연구기관), 제2세부기관 (영남대, 용철순) 및 제3세부기관 (경희대, 이경태)에서 생체이용률시험을 수행하고, 각 기관의 결과를 종합 분석하여 표준생체이용률시험법을 확립한다. 최종적으로 주관연구기관에서 표준 생물학적동등성시험 지침을 작성한다.
● 시험결과의 평가항목은 약동력파라미터인 AUC, C$_{max}$, T$_{max}$, Ke, t$_{1/2}$ 등을 평가하며, 이 때, AUC는 사다리꼴 공식으로 산출하며, C$_{max}$와 T$_{max}$는 실측치로부터 구하고, 소실속도 정수(Ke) 및 소실반감기(t$_{1/2}$)는 BA Calc 2002 (ver. 1.1.1)을 이용하여 혈중농도-시간 세미로그플롯에서 직선성을 나타내는 terminal phase로부터 구한다.
연구개발결과
1) 계획서대로 3개 기관 모두 체내 변화체인 암피실린의 혈중분석법을 HPLC-UV 검출법으로 검토하여 양호한 결과를 얻었으며, 각 기관별로 분석법 validation을 완료하여 정량한계 0.5㎍/mL에서 생체이용률 시험에 적용할 수 있음을 확인하였다.
2) 각 세부기관에서 지원자모집과 시험설명 및 의료기관에서 시험 담당의사의 건강검진을 거쳐 선정한 건강한 피험자에 대해 시험계획서에 따라 피험자를 관리하고 바캄피실린 제제 (대조약 : 펜그로브정 0.4g, 유한양행) 1정을 물 240mL로 경구투여 하였다. 투약 전(0시간)과 투약 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4 및 6시간의 총 12시점에서 채혈하여 혈중 약물농도를 Validation된 HPLC-UV 검출법으로 혈중 암피실린의 농도를 측정하여 생체이용률 파라미터를 구였다.
연구개발결과의 활용결과 및 계획
● 생물학적동등성시험 방법을 표준화한 가이드라인을 제공할 수 있으며, 생물학적동등성시험 기간단축 및 비
용절감 유도
● 약효동등성이 확보된 후발의약품으로 대체조제를 활성화함으로써 의료비용 절감 및 의료보험재정의 안정화
도모
● 국내 연구소의 생물학적동등성시험에 대한 기반 자료 구축 및 기술 축적

Abstract ▼

The analysis of bacampicillin [1-ethoxy-carbonyloxyehyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillinate hydrochloride] in biological fluids required for the determination of its phar macokinetic parameters. In order to investigate the bioavailability of bacampicillin preparation, twenty four health volun

The analysis of bacampicillin [1-ethoxy-carbonyloxyehyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillinate hydrochloride] in biological fluids required for the determination of its phar macokinetic parameters. In order to investigate the bioavailability of bacampicillin preparation, twenty four health volunteers in total were subjected to three different test organizations. Bacampicillin tablet was given orally to eight healthy volunteers (400mg, single dose) in each organization and venous blood samples (10ml) were taken via catheter in the forearm in 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4 , 6 hr after dosing. Ampicillin plasma levels were determined by HPLC method under UV detection at 214nm. 0.03M phosphate buffer was used as a mobile phase at a flow rate of 1.2 ml/min. Plasma protein was spiked with internal standard (Tiapride), and centrifuged at approximately 12,000rpm for 10min. Ampicillin was eluted between 10.0-10.5 min whereas tiapride was eluted between 11.6-12.0 min. Plasma standard curves were linear over the calibration range of 0.5-10 ㎍/mL, showing the correlation coefficient (R$^{2}$) of 0.999. The inter- and intra-day coefficients of variation were about 3.03-8.02% and 3.25-6.97 %, respectively. Assay accuracy was about 98.23%-106.77%. Pharmacokinetic parameters in average from the results of three test organizations were obtained as follows (mean±S.D.) : AUC 10.52±2.18(㎍·hr/mL), Cmax 6.43±1.60 (㎍/mL), Tmax 0.59±0.13 (hr), Ke 0.62±0.17 (hr$^{-1}$), t1/2 1.20± 0.39 (hr)

목차 Contents

• 최종보고서 ...1
• 제출문 ...2
• 표지 ...3
• 요약문 ...4
• Project Summary ...5
• 제1장 서론 ...6
• 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...7
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...8
• 1. 분석법 확립 결과 ...9
• 2. 생체이용률시험 결과 ...10
• 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도 ...11
• 제5장 연구개발결과의 활용성과 및 계획 ...12
• 가. 계량적 성과 ...12
• 나. 성과내용 기술 ...12
• 다. 활용계획 ...12
• 제6장 기타 중요변경사항 ...13
• 제7장 품목별 표준 생물학적동등성시험 지침 작성 ...14
• 가. 서론 ...14
• 나. 생물학적동등성시험 ...16
• 다. 참고문헌 ...18
• 염산바캄피실린 제제의 생체이용률시험 결과보고서(제1세부기관) ...19
• 목차 ...20
• 1. 시험제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...22
• 1.1. 시험제목 ...22
• 1.2. 시험목적 ...22
• 1.3. 시험결과의 요약 ...22
• 2. 시험약의 성분명, 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호 ...23
• 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책 ...23
• 3.1. 시험책임자 ...23
• 3.2. 시험담당자 ...23
• 4. 예비시험 ...24
• 5. 피험자 선정기준 및 방법 ...24
• 5.1. 지원자 모집 ...24
• 5.2. 건강검진 ...24
• 5.3. 선정기준 ...24
• 5.4. 지원자 동의방법 ...25
• 5.5. 최종 선정된 피험자 ...25
• 5.6. 중도 탈락자 및 그 사유 ...27
• 6. 시험예수 ...29
• 7. 시험방법 ...29
• 7.1. 시험 전날 피험자 관리 ...29
• 7.2. 시험 당일(2003년 5월 7일) ...29
• 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ...30
• 9. 검체처리 및 분석방법 ...30
• 9.1. 분석대상 ...30
• 9.2. 주요기기 및 장치 ...30
• 9.3. HPLC 조건 ...30
• 9.4. 검량선 작성 ...30
• 9.5. 혈청 시료의 처리 ...31
• 9.6. 혈중농도계산 ...31
• 10. 시험결과 및 validation 자료(특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ...32
• 10.1. 분석조건의 검증 ...32
• 10.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 ampicillin의 농도추이 ...35
• 10.3. 생체이용률 파라메타의 산출 ...40
• 10.4. 시험결과에 대한 종합 의견 ...40
• 11. 시험의 신뢰성 보증 ...42
• 펜그로브 정(염산 바캄피실린)의 생체이용율시험 결과보고서(제2세부기관) ...43
• 목차 ...44
• 1. 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...47
• 1.1. 시험목적 ...47
• 1.2. 시험결과의 요약 ...47
• 2. 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ...47
• 3. 시험기관 ...48
• 4. 연구기간 ...48
• 5. 대조약의 관리 ...48
• 6. 예비시험 ...48
• 7. 피험자 선정기준 및 방법 ...48
• 7.1. 지원자 모집 ...48
• 7.2. 건강검진 ...48
• 7.3. 선정기준 ...49
• 7.4. 지원자 동의방법 ...50
• 7.5. 최종 선정된 피험자 ...50
• 7.6. 중도 탈락자 및 그 사유 ...52
• 8. 시험예수 ...52
• 9. 시험방법 ...52
• 9.1. 시험 전날 (2003년 8월 27일)피험자 관리 ...52
• 9.2. 시험 당일 (2003년 8월 28일) ...52
• 10. 채혈인 경우 감염방지대책 ...53
• 11. 검체처리 및 분석방법 ...54
• 11.1. 분석대상 ...54
• 11.2. 주요기기 및 장치 ...54
• 11.3. HPLC 조건 ...54
• 11.4. 검량선 작성 ...54
• 11.5. 혈장 시료의 처리 ...55
• 11.6. 혈중농도계산 ...55
• 12. validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ...55
• 12.1. 분석조건의 검증 ...55
• 12.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 암피실린의 농도추이 ...58
• 12.3. 생체이용률 파라메타의 산출 ...64
• 13. 결론 ...64
• 총괄연구과제 요약 ...66
• 목차 ...69