초록 ▼

1) 연구목표
암전이과정에는 암세포의 chemotaxis, invasion 및 혈관신생 등이 수반되며 cancer stroma세포의 협력이 필수적이다. Lysophosphatidic acid (LPA)는 인체 내에 존재하는 라이소형 인지질로서 난소암 환자의 복수 (ascites) 와 혈중 내에 고농도로 존재하며 난소암세포의 복막 또는 복강 내로의 전이에 중요한 역할을 한다. 본 연구과제에서는 중간엽 줄기세포의 cancer stroma 세포로의 분화，chemotaxis, 혈관신생촉진 사이토카인의 분비 등에 대한 LPA 의 역할을

1) 연구목표
암전이과정에는 암세포의 chemotaxis, invasion 및 혈관신생 등이 수반되며 cancer stroma세포의 협력이 필수적이다. Lysophosphatidic acid (LPA)는 인체 내에 존재하는 라이소형 인지질로서 난소암 환자의 복수 (ascites) 와 혈중 내에 고농도로 존재하며 난소암세포의 복막 또는 복강 내로의 전이에 중요한 역할을 한다. 본 연구과제에서는 중간엽 줄기세포의 cancer stroma 세포로의 분화，chemotaxis, 혈관신생촉진 사이토카인의 분비 등에 대한 LPA 의 역할을 규명하고자 함. 또한, 암세포의 전이 및 증식과정액서의 LPA에 의한 중간엽 줄기세포의 chemotaxis, cancer stroma 세포로의 분화 빚 혈판신생촉진 사이토카인 분비의 역학을 분자적 수준에서 규명함으로써 암전이 연구의 새로운 패러다임을 제시하고자 함.
2) 연구내용 및 방법
- 중간엽 줄기세포의 chemotaxis 및 canccr stroma로의 분화에 대한 난소앙 환자의 복수 및 LPA 의 영 향을 조사함.
- 중간업 줄기세포로부터의 혈관신생촉진 사이토카인 (stromal derived factor-l, VEGF) 의 분비에 대한 난소암 환자의 복수， LPA 의 영향을 조사함-
- LPA를 통한 난소암세포와 중간엽 줄기세포간의 상호작용과 세포 내 신호전달기전을 분자적 수준에서 규명함.
- 중간엽 줄기세포와 난소암 세포를 동물모텔에 이식한 후 난소앙세포와 중간엽 줄기세포의 상호작용이 난소암세포의 증식 및 전이， cancer stroma 의 형성， 혈관신생 등에 미치는 영향을 조사함.
3) 연구결과
- 난소암세포의 배양액， 난소암 환자의 복수에 포함된 LPA 가 LPAl 수용체의 활성화를 통해 중간엽 줍기세포의 chemotaxis, cancer stroma로의 분화， VEGF등 혈판선생촉진 사이토카인의 분를 유발항.
LPA에 의한 중간엽 줄기세포의 cancer stroma로의 분화과정에는 TGF-beta 의 분비 autocrine 신호전달기전， RhoA - Rho kinase 신호전달기전의 활성화가 중요한 역할을 함.
- 종양세포와 함께 nude micc에 이식된 중간엽 줄기세포는 alpha-SMA, VEGF등을 ancer stroma로 분화되며 종양조직 내 혈관선생， 종양세포의 증식을 촉진하였음.
처리한 중간업 즐기세포로부터 분비되는 단백질로서 periostin올 발견하였으며 periostin
의 난소암환자의 조직 내 발현량은 환자의 치료 후 예후와 밀접한 상관관계가 었음.
- 종양미세환경 내 LPA-LPAl 신호전달기전, periostin 분비를 통한 종양세포와 중간업 줄기세포 간 상호작용은 종양의 증식, 전이에 핵심적인 역할을 함. 따라서， LP A, LP Al, periostin등은 난소양의 진단파 치료에 유용한 타켓으로 활용가능함.

Abstract ▼

1) Research aims
Cancer stroma play a key role in tumorigenesis and metastasis by regulating invasion of tumor cells and angiogenesis. Lysophosphatidic acid (LP A) has been known to stimulate growth and invasion of ovarian cancer cells and tumor angiogenesis. In the present study, we explore the

1) Research aims
Cancer stroma play a key role in tumorigenesis and metastasis by regulating invasion of tumor cells and angiogenesis. Lysophosphatidic acid (LP A) has been known to stimulate growth and invasion of ovarian cancer cells and tumor angiogenesis. In the present study, we explore the role of mesenchymal stem cells (MSCs) and LPA in tumorigenesis and metastasis of ovarian cancer cells.
2) Major research themes
- To explore the effects of ascites from patients with ovarian cancer or synthetic LP A on chemotaxis and differentia ton of MSCs to cancer stroma.
- To investigate the role of LP A in cancer-conditioned medium or malignant ascites In secretion of angiogenic cytokines from MSCs.
- To elucidate the molecular mechanisms involved in the crosstalk between ovarian cancer cells and MSCs.
- To determine the role of LP A -activated MSCs in tumorigenesis and tumor angiogenesis in vivo xenograft tumor model.
3) Results
1- LP A in ovarian cancer-conditioned medium or malignant ascites stimulated chemotaxis, differentiation of MSCs to cancer stroma, secretion of angiogenic cytokines (VEGF, SDF -1) in vitro.
- TGF-beta-mediated autocrine signaling loop and RhoA-Rho kinase signaling pathway play a pivotal role in the LPA -induced differentiation of MSCs to cancer stroma.
- MSCs, which were cotransplanted together with cancer cells, differentiated to cancer stroma expressing alpha-SMA and VEGF in vivo and they stimulated tumor angiogenesis and tumorigenesis.
- We identified periostin as an LP A -induced protein from LP A -treated conditioned medium of MSCs using LC-MS/MS analysis. In human epithelial ovarian cancer tissues, periostin was mainly expressed in cancer-associated stromal fibroblasts, but not In cancer cells. The expression levels of periostin highly correlated with poor survival and tumor recurrence of ovarian cancer patients.
- LPA-LPAl signaling pathway and periostin are involved in the crosstalk between MSCs and cancer cells within tumor microenvironment. The signaling crosstalk plays a pivotal role in tumorigenesis, tumor angiogenesis and invasion. Therefore, LPA, LPA1, and periostin may be useful targets for diagnosis and therapy of ovarian cancer.

목차 Contents

• 제출문 ... 4
• 목 차 ... 6
• 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 ... 8
• Project Summery ... 9
• 연구개발과제 연구결과 ... 10
• 1. 연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 10
• 2. 연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 16
• 3. 연구개발과제의 연구개발결과 ... 19
• 4. 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 31
• 5. 연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 32
• 6. 연구개발과제의 활용계획 ... 38
• 7. 참고문헌 ... 39
• 8. 첨부서류 ... 40
• 끝페이지 ... 56