초록 ▼

1. 배경 및 필요성
Prokinetic drug의 가장 잘 확립된 기전 중 하나는 5-HT4 수용체의 효능제이다. 이와 같은 기전으로 1994년 발매된 cisapride는 우수한 효과로 널리 사용 되었으나(1999년 매출 1.3조원 이상) hERG 채널의 차단에 의한 Q T 연장의 부작용으로 시장에서 퇴출된 바 있다. 이후 글로벌 시장을 목표로 개발된 p ro k i ne ti c 약물은 없는 실정이다. 따라서 심장 부작용을 회피한 p ro k i ne ti c d ru g의 개발을 위해 benzamide 유도체 연구를 진행

1. 배경 및 필요성
Prokinetic drug의 가장 잘 확립된 기전 중 하나는 5-HT4 수용체의 효능제이다. 이와 같은 기전으로 1994년 발매된 cisapride는 우수한 효과로 널리 사용 되었으나(1999년 매출 1.3조원 이상) hERG 채널의 차단에 의한 Q T 연장의 부작용으로 시장에서 퇴출된 바 있다. 이후 글로벌 시장을 목표로 개발된 p ro k i ne ti c 약물은 없는 실정이다. 따라서 심장 부작용을 회피한 p ro k i ne ti c d ru g의 개발을 위해 benzamide 유도체 연구를 진행해왔다.
2. 연구 목적 및 목표
본 과제는 난치성 위장관 운동 장애 치료제를 개발하는 것을 목적으로 선정된 후보물질의 전임상 연구를 통하여 임상 1상을 위한 IND 승인을 목표로 추진하였다.
3. 연구 내용
DA-6650은 선행 연구를 통해 선정된 후보물질로서 전임상 시료합성 및 공정 개선, 제제화 연구, 제제와 원료의 안정성 연구, 약효 연구, ADME 연구, 안전성 연구 등의 전임상 연구를 수행하였다.
4. 연구 결과
1)합성 :
전임상 연구용 시료 총 9.3kg을 합성 완료하였으며, 공정개선 연구를 통하여 30%의 수율을 향상시켰다.
2) 제제화 연구 :
Preformulation 연구를 통하여 임상에 적용 가능한 정제를 설계하여 제조하였다.
3) 제제 및 원료에 대한 안정성 연구 :
안정성 평가를 통해 제제는 18개월간, 원료는 24개월간의 안정성을 확보하엿다.
4) 약효 연구 :
DA-6650의 약학적 특성은 다음과 같다.
- DA-6650은 5-HT4 수용체에 대한 강력한 효능제이다.
- DA-6650은 위 기저부의 수축능을 증가시킴으로서 각종 동물모델 (정상모델과 위배출지연모델)에서 위배출능의 향상이 탁월하다. 이러한 효과는 SD rat에서 DA-6650 maleate 0.1mg/kg 경구투여 용량부터 유의적인 위배출 향상효과를 나타내었다.
-또한 수술 후 장폐색증 모델에서 위장관의 운동을 촉진하였다.
-DA-6650 maleate는 내장과민 모델에서 colorectal distension에 의한 민감도를 감소시켜 내장과민반응을 완화하는 효과를 나타내었다.
-일부 구토억제효과가 관찰되었다.
5) ADME 연구 :
DA-6650은 cisapride와 유사한 PK profile을 나타내어 혈중 반감기가 비글견에서 1~2시간이었다.
DA-6650은 경구투여시 빠르게 흡수되었다.
6) 안전성 연구 :
DA-6650의 독성시험 평가는 IND를 위한 독성 full package에 대해 수행하였다. 안전성 약리시험에선 특별한 이상반응이 없었으며, 특히 hERG channel current에 대한 IC50이 3.8uM이었고 dog telemetry
평가에서도 QT 간격에 영향이 없는 것으로 평가되어 이와 관련한 심혈관부작용은 없을 것으로 예측된다.
Rat의 경구 단회투여시 수컷의 LD50은 2053mg/kg, 암컷의 LD50은 1696mg/kg 이었고, 28일 반복 경구 투여 시 수컷의 무독성량은 20mg/kg, 암컷의 무독성량은 4mg/kg/day 이었다. 유전독성 평가는 복귀 돌연변이 시험, 소핵시험, in vivo UDS 시험에서 모두 음성이었다. 생식독성 시험은 완료하였으며 13주 장기 반복투여독성 시험은 진행 중이다.
7) IND 승인 :
전임상 결과를 토대로 KFDA로부터 IND 승인을 받아 현재 임상 1상 연구를 진행 중이다.
이상의 전임상 연구결과로 DA-6650은 난치성 위장관 운동장애 질환, 특히 기능성 소화불량증의 치료에 효과적이고 안전한 치료제로 개발될 것으로 판단된다. 현재 KFDA로부터 IND 승인을 받아 임상 1상 연구 중임으로 본 과제의 목표는 달성되었다고 판단된다.

Abstract ▼

1. Introduction
5-HT4 receptors are one of the well-validated targets for prokinetic drugs. Cisapride, launched in 1994, had been widely used as prokinetic drug before it was withdrawn from the market in 2000 due to QT prologation caused by hERG block. Its total sales were more than $ 1 billion i

1. Introduction
5-HT4 receptors are one of the well-validated targets for prokinetic drugs. Cisapride, launched in 1994, had been widely used as prokinetic drug before it was withdrawn from the market in 2000 due to QT prologation caused by hERG block. Its total sales were more than $ 1 billion in 1999. There is no globally approved prokinetic drug without such fatal adverse effect yet. We have focused on the chemical modification of benzamide skeleton to find a new prokinetic free of this cardiac adverse effect.
2. Purpose and Goal
This project aims at the development of a new drug for the treatment of intractable gastrointestinal motility disorders. The ultimate goal was to receive the IND approval for Phase 1 study while performing preclinical study.
3. Scope of research
The candidate, DA-6650 was selected through the lead compound evaluation secured from prestage of this project, and the preclinical study was carried out consequently.
4. Result of research
1) Synthetic research :
We prepared 9.3kg of DA-6650 maleate drug substance for preclinical studies, such as efficacy tests, pharmacokinetic tests, toxicological tests and formulating tests of our candidate. There was 30% improvement of yield that was resulted from our process optimizing efforts.
2) Formulation research :
DA-6650 tablets of several dose were designed through the preformulation study and produced for stability tests.
3) Stability test of DP and DS :
DA-6650 was stable for 18 months in DP and for 24 months in DS according to long-term stability test.
4) Pharmacological study :
The pharmacological properties are as below
- DA-6650 is a benzamide class prokinetic drug that is a potent 5-HT4 receptor agonist.
- DA-6650 has superior ability in enhancing gastric emptying rate in various animal models including of a gastric emptying delayed model. This ability cause to enhancing contractile activities in the gastric antrum. DA-6650 dose-dependently enhanced gastric emptying with minimum effective oral dose of 0.1mg/kg in SD rats.
- IV formulation of DA-6650 promoted gastrointestinal motility and gastric emptying in POI model.
- DA-6650 alleviated visceral hypersensitivity and emesis.
5) ADME study :
DA-6650 has similar PK profile to cisapride. Half-life (t1/2) was 1~2 hours in dog. DA-6650 was rapidly available systemically after oral administration.
6) Safety study :
DA-6650 has been evaluated in a GLP toxicology studies (full package) for IND. No cardiovascular, respiratory or neurobehavioral effects were observed in safety pharmacology studies. Especially, DA-6650 does not have the potential to cause cardiac side effect (IC50 of DA-6650 was 3.8uM in hERG channel current and DA-6650 has no sign of QT interval in dog telemetry tests.) In single dose toxicity study with rats, LD50 of DA-6650 was 2053 mg/kg (male) and 1696 mg/kg (female). In 28-day repeated oral dose study of DA-6650, the NOAEL was estimated to be 20mg/kg/day for male rats and 4mg/kg/day for female rats. In 28-day repeated oral dose study, DA-6650 was negative to all mutagenic tests (AMES test, MN test and in vivo UDS test). Reproductive toxicity study was completed and 13-week long term repeated dose toxicity studies are ongoing.
7) IND approval :
The IND has been approved from the KFDA and phase 1 clinical study of DA-6650 is ongoing.
According to preclinical study, DA-6650 will be developed as an effective and safe new drug for the treatment of intractable gastrointestinal motility disorders, especially functional dyspesia. Therefore, it has a great potental for further development as a global new drug through clinical studies and international out-licencing. In conclusion, the final goal of this project has been achieved.

목차 Contents

• 목차 ...1
• Ⅰ. 총괄현황 ...2
• 표지 ...3
• 제출문 ...5
• 보고서 요약문 ...6
• 요약문 ...7
• SUMMARY ...9
• 연구 성과 실적 및 향후 계획 ...11
• 참여연구원 현황표 ...16
• Ⅱ. 총괄연구과제 연구결과 ...18
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ...19
• 2. 국내외 기술개발 현황 ...21
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ...23
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ...24
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ...42
• 6. 향후 연구성과 추진계획 ...46
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ...47
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ...49
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...51
• 10. 참고문헌 ...52
• IV.제 ○세부 연구과제 ...55
• IV. 첨부서류 ...57
• 1. 자체평가의견서 ...59
• 2. 실적 증빙자료 ...64
• 3. 기타 첨부서류 ...68
• 양식 3. 최종보고서 비공개 승인요청 ...69