초록 ▼

γ-PGA는 대식세포와 수지상세포(DC)에 작용하여 CD86, CD40등 공자극물질과 IL-2 발현을 촉진하지만 IL-10 발현을 촉진하지 않는 선별성이 있음. γ-PGA는 classical DC를 활성화하지만 plasmacytoid DC를 자극하지 않음. TLR4 결손 마우스 BMDC로 실험한 결과, γ-PGA는 BMDC의 TLR4에 작용하여 NF-kB와 MAPK를 통해 신호를 전달함. γ-PGA의 TLR4 의존적 APC 활성화는 Th1 세포 발생 촉진하고 Th2 세포 발생을 억제함. 고농도의 γ-PGA는 T 세포에 직접 작용하여

γ-PGA는 대식세포와 수지상세포(DC)에 작용하여 CD86, CD40등 공자극물질과 IL-2 발현을 촉진하지만 IL-10 발현을 촉진하지 않는 선별성이 있음. γ-PGA는 classical DC를 활성화하지만 plasmacytoid DC를 자극하지 않음. TLR4 결손 마우스 BMDC로 실험한 결과, γ-PGA는 BMDC의 TLR4에 작용하여 NF-kB와 MAPK를 통해 신호를 전달함. γ-PGA의 TLR4 의존적 APC 활성화는 Th1 세포 발생 촉진하고 Th2 세포 발생을 억제함. 고농도의 γ-PGA는 T 세포에 직접 작용하여 TLR4 비의존적으로 Th17 분화를 촉진하고 Treg 분화를 억제함. OVA/alum 유도 천식모델 마우스에서 challenge 기간에 비강흡입된 γ-PGA는 기도과민성, 기도과민성, 기도 내 염증세포 침윤, 기관지/폐포에 eosinophilia, 혈청 IgE 역가, 항원 특이적 Th2 세포의 증식 및 분화, 폐 조직 내 Th2 사이토카인 발현을 감소시킴. 이런 γ-PGA의 항천식 효능은 TLR4 결손 마우스에서는 관철되지 않는 것으로 봐서, γ-PGA는 TLR-4/DC 의존적인 경로로 Th1/Th2 조절을 통해 천식 반응을 억제함.

Abstract ▼

Peripheral naive CD4+ T cells selectively differentiate to type1 helperT (Th1), type2 helper T (Th2), and interleukin (IL)-17 producingT (Th17)cells, depending on the priming conditions. Since these subsets develop antagonistically to each other to elicit subset-specific adaptive immune responses, b

Peripheral naive CD4+ T cells selectively differentiate to type1 helperT (Th1), type2 helper T (Th2), and interleukin (IL)-17 producingT (Th17)cells, depending on the priming conditions. Since these subsets develop antagonistically to each other to elicit subset-specific adaptive immune responses, balance between these subsets can regulate the susceptibility to diverse immune diseases. The present study was under taken to determine whether poly-γ-glutamic acid (γ-PGA), an edible and safe exopolymer that is generated by microorganisms such as Bacillus subtilis, could modulate the development pathways of Th subsets. The presence of γ-PGA during priming promoted the development of Th1 and Th17 cells but inhibited development of Th2 cell. γ-PGA up-regulated the expression of T-bet and ROR-γt, the master genes of Th1 and Th17 cells, respectively, while down-regulating the level of GATA-3, the master gene of Th2 cells. γ-PGA induced the expression of IL-12p40, CD80 and CD86 in dendritic cells and macrophages in a Toll=likereceptor-4-dependent manner, and the effect of γ-PGA on Th1/Th2 development was dependent on the presence of antigen-presenting cells. Furthermore, γ-PGA-stimulated dendritic cells favored the polarization of naive CD4+ T cells toward Th1 cells rather than Th2 cells. Incontrast, γ-PGA affected Th17 cell development, regardless of the presence or absence of antigen presenting cells. Thus, these data demonstrate that γ-PGA has the potential to regulate the development pathways of naive CD4+ T cells through antigen-presenting cell-dependent and -independent machanisms and to be applicable to treating Th2-dominated diseases. In the second part of the study, we investigated the effect of γ-PGA on dendritic cells, and its potential for treating Th2-mediated allergic asthma. γ-PGA selectively signaled bone marrow-derived conventional but not plasmacytoid dendritic cells to activate NF-kB and mitogen-activated protein kinases, leading to upregulation of CD86, CD40, and IL-12. These effects of γ-PGA were dependent on Toll-like receptor (TLR)-4 and independent of TLR-2. Importantly, intranasal administration of γ-PGA into ovalbumin-sensitized/challenged mice reduced airway defects such as airway hyper-responsiveness, leukocyte influx, goblet cell hyperplasia, and eosinophilia. Treatment of mice with γ-PGA significantly reduced the multiplication and Th2 polarization of mediastinal lymph node T cells upon allergen-specific restimulation. These anti-asthmatic effects of γ-PGA were abolished in TLR-4-defective mice. Our observations highlight the potential of γ-PGA in the treatment of asthma and other allergic disease in which Th2 polarization plays an important role.

목차 Contents

• 최종보고서 서식 ...1
• 목차 ...1
• I. 총괄현황 ...2
• 1. 겉표지 ...3
• 2. 제출문 ...5
• 3. 보고서 요약서 ...6
• 4. 요약문(한글) ...7
• 5. 요약문(영문) ...9
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ...10
• 7. 참여연구원 현황표 ...14
• II. 총괄연구과제 연구결과 ...15
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ...16
• 2. 국내외 천식치료제 개발 현황 ...19
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ...21
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ...22
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ...42
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ...43
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ...43
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ...43
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...44
• 10. 참고문헌 ...44
• IV. 참부서류 ...47
• ○. 실적증빙자료 및 첨부서류 목차 ...48
• 1. 자체평가의견서 ...49
• 2. 실적 증빙자료 ...54
• 3. 기타 첨부서류 ...60
• [양식 1] 최종보고서 평가 면제요청서 (매출액 달성) ...60
• [양식 2] 최종보고서 평가 면제요청서 (중개연구 논문성과 달성) ...62
• [양식 3] 최종보고서 비공개 승인요청서 ...63