초록 ▼

정맥주사로 시판중인 도세탁셀에 리포좀 기술을 적용하여 경구제제화 함. 최적화된 처방 및 제조공정을 통하여 도세탁셀이 90%이상 봉입된 리포좀을 제조함. 또한 용해보조제(TPGS)와 리포좀 기술을 접목함으로써 도세탁셀의 용해도를 100배 이상 가용화함으로써 리포좀내 도세탁셀 양을 극대화 시킬 수 있는 방법을 확보함. 리포좀이 위장관내 환경에서도 안정하게 약물을 흡수부위까지 전달할 수 있도록 하기 위하여 키토산으로 리포좀 표면을 코팅함. 코팅한 리포좀으로부터 약물이 서방화 경향을 나타내며 24시간 이상 지속방출되는 것을 확인함. 리포좀

정맥주사로 시판중인 도세탁셀에 리포좀 기술을 적용하여 경구제제화 함. 최적화된 처방 및 제조공정을 통하여 도세탁셀이 90%이상 봉입된 리포좀을 제조함. 또한 용해보조제(TPGS)와 리포좀 기술을 접목함으로써 도세탁셀의 용해도를 100배 이상 가용화함으로써 리포좀내 도세탁셀 양을 극대화 시킬 수 있는 방법을 확보함. 리포좀이 위장관내 환경에서도 안정하게 약물을 흡수부위까지 전달할 수 있도록 하기 위하여 키토산으로 리포좀 표면을 코팅함. 코팅한 리포좀으로부터 약물이 서방화 경향을 나타내며 24시간 이상 지속방출되는 것을 확인함. 리포좀의 보관 안정성을 증가시키기 위해 동결건조를 실시 건조분말 형태의 리포좀을 확보함. 가속조건(40℃, 60%RH)에서 12주간 실시한 안정성 시험결과 함량 및 용출률의 변화가 없음을 확인함. PK실험에서 천연 P-당단백 저해제인 실리마린과 도세탁셀 리포좀을 함께 rat에 경구 투여한 결과 도세탁셀 단독으로 투여한 경우에 비해 생체이용률이 3~7배 정도 증가함. 동결건조된 도세탁셀 건조 리포좀 분말과 역시 가용화 기술을 통해 얻은 실리마린을 함께 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 시제품을 완성함.

Abstract ▼

Introduction
Docetaxel($TAXOTERE^{TM}$) is an anticancer agent approved for the treatment of locally advanced or metastatic breast cancer, non-small-cell lung cancer, hormone refractory prostate cancer, and advanced gastric cancer. Currently,parenteral formulations are available for it

Introduction
Docetaxel($TAXOTERE^{TM}$) is an anticancer agent approved for the treatment of locally advanced or metastatic breast cancer, non-small-cell lung cancer, hormone refractory prostate cancer, and advanced gastric cancer. Currently,parenteral formulations are available for its clinical use while oral administrationis still limited because of its low oral bioavailability. It is well known that the low oral bioavailability of docetaxel is mainly due to cytochrome P450(CYP) activity and drug transporters, such as P-gp in gut wall and liver.
Methods and Results
Docetaxel loaded liposomes were prepared by emulsion-solvent evaporation method, then coated with chitosan at room temperature and lyophilized. This system was designed in order to improve solubility and stability of docetaxel in the GI tract for oral drug delivery. The solubilizing effect of some frequently used solubilizers and/or liposome was determined. Among the results docetaxel loaded liposomes prepared with 0.5% TPGS as a solubilizer showed 100-fold higher solubility than docetaxel. In a stability test, mean particle size of different liposome formulations was measured by a particle size analyzer in simulated gastric fluid (SGF) and in simulated intestinal fluid (SIF). The particle size of uncoated liposomes was significantly increased compared with that of chitosan coated liposomes in SGF, however, there was no significant change between coated and uncoated liposome in SIF. It is evident that chitosan coated liposomes were more stable in GI conditions. The release characteristics of docetaxel loaded liposomes were also investigated in three buffer solutions (pH 1.2, 4.0, 6.8). Docetaxel release was not occurred in pH 1.2 for 4 hrs. However, in pH 4.0 and 6.8 conditions, docetaxel was gradually released over 24hrs as a sustained release. It seems that aggregation and precipitation of particles by electrostatic interaction might protect docetaxel from being released. the results from this study show that the chitosan coated liposomes may be useful in enhancing solubility and GI stability of docetaxel.
physicochemical stability of docetaxel liposome was evaluated after freeze drying at acceterated conditions(40℃, 75%RH) for up to 12 weeks. Even though these properties were slightly changed upon reconstitution in water for characterization, we considered liposomes were stable since no signifcant changes in encapsulation efficacy were observed during the course of stability study we also investigate the pharmacokinetics about oral administraion of docetaxel, docetaxel-loaded liposomes, docetaxel-loaded liposomes with sylimarin. The results showed that docetaxel-loaded liposomes after oral administration of sylimarin compared with docetaxel-loaded liposome, docetaxel respectively, the high bioavailability of of docetaxel-loaded liposomes with sylimarin could be obtained by oral administraion.
Applications
This research can provide useful methods and tools for solubilization of poorly water soluble substances and the stabilization of unstable drugs in GI

목차 Contents

• 보건의료기술진흥사업 최종보고서 서식 ...1
• 목차 ...2
• I. 총괄현황 ...4
• 1. 겉표지 ...5
• 2. 제출문 ...7
• 3. 보고서 요약서 ...8
• 4. 요약문 (한글) ...9
• 5. 요약문 (영문) ...10
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ...12
• 6.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ...12
• 6.2 연구성과 유형별 세부 내역 ...13
• 7. 참여연구원 현황표 ...17
• II. 총괄연구과제 연구결과 ...18
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ...19
• 1.1 개발배경 ...19
• 1.2 경제?산업적 측면 ...20
• 1.3 사회?문화적 측면 ...20
• 1.4 기술적 측면 ...20
• 2. 국내외 기술개발 현황 ...21
• 2.1 기술동향 ...21
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ...24
• 3.1 과제구성도 ...24
• 3.2 추진전략 ...25
• 3.3 추진일정 ...27
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ...27
• 4.1 연구방법 ...27
• 4.2 연구내용 및 결과 ...30
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ...44
• 5.1. 총괄연구개발과제의 목표달성도 ...44
• 5.2. 관련분야 기여도 ...47
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ...50
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ...50
• 7.1. 기술적 파급효과 ...50
• 7.2. 경제.산업적 파급효과 ...50
• 7.3. 사회적 파급효과 ...51
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ...51
• 8.1. 연구개발결과의 활용계획 및 추가연구의 필요성 ...51
• 8.2. 사업화(기업화) 목표 달성도 및 계획 ...51
• 8.3. 사업화 수준(계획 및 완료 포함) ...51
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...53
• III. 제1세부연구과제연구결과 ...56
• 1. 연구개발과제의 목표 ...57
• 1.1 개발배경 ...57
• 1.2 경제?산업적 측면 ...58
• 1.3 사회?문화적 측면 ...58
• 1.4 기술적 측면 ...58
• 1.5 연구목적 ...59
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ...60
• 2.1 과제구성도 ...60
• 2.2 추진전략 ...61
• 2.3 추진일정 ...62
• 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ...63
• 3.1 연구방법 ...63
• 3.2 연구내용 및 결과 ...66
• 4. 참고문헌 ...76
• IV. 제2세부 연구과제 연구결과 ...77
• 1. 연구개발과제의 목표 ...78
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ...78
• 2.1 추진체계 ...78
• 2.2 수행일정 ...78
• 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ...79
• 3.1 도세탁셀의 분석법 확립 및 검증 ...79
• 3.2 동물에서의 도세탁셀 체내 동태 조사 ...81
• 3.3 경구용 도세탁셀 제제의 동물에서의 체내동태 연구 및 최적화 ...84
• 3.4 국제학술대회 발표실적 ...86
• 4. 참고문헌 ...86
• V. 첨부서류 ...87
• 1. 자체평가의견서 ...89
• 2. 실적 증빙자료 ...94
• 3. 기타 첨부서류 ...125