초록 ▼

SOD1유전자 변이는 가족형 ALS환자 및 ALS 모델 마우스의 운동성 신경세포사멸에 기여한다. 이전 연구에서 CIIA는 스트레스에 의한 다양한 인산화 효소의 활성을 통한 세포사멸을 효과적으로 억제한다고 보고하였다. 따라서 본 연구진은 ALS 질환에서의 CIIA를 통한 질환제어기전을 규명하고자 하였다. CIIA는 SOD1 변이에 의한 ASK1-p38MAPK-mitochondria-dependent apoptosis 신호전달체계를 효과적 억제함으로써 운동성 신경세포의 선택적 사멸을 효과적으로 조절함을 규명하였다. 아울러 ALS 모델

SOD1유전자 변이는 가족형 ALS환자 및 ALS 모델 마우스의 운동성 신경세포사멸에 기여한다. 이전 연구에서 CIIA는 스트레스에 의한 다양한 인산화 효소의 활성을 통한 세포사멸을 효과적으로 억제한다고 보고하였다. 따라서 본 연구진은 ALS 질환에서의 CIIA를 통한 질환제어기전을 규명하고자 하였다. CIIA는 SOD1 변이에 의한 ASK1-p38MAPK-mitochondria-dependent apoptosis 신호전달체계를 효과적 억제함으로써 운동성 신경세포의 선택적 사멸을 효과적으로 조절함을 규명하였다. 아울러 ALS 모델 마우스를 이용한 행동실험에서 CIIA는 근위축에 따른 운동장애를 획기적으로 개선하였으며, 수명연장효과도 나타냄을 확인하였다. 이로써 CIIA는 아직 적절한 치료제가 없는 뇌질환 분야의 새로운 신약후보물질로서의 주도적인 역할을 할 것으로 예상된다.

Abstract ▼

Ⅰ. Purpose
1) To discover the CIIA-dependent kinectics of SOD1G93A-induced motor neuron death
2) To verify the identified kinetics in an animal model of ALS
3) To maximize the ALS-controlled strategy with CIIA

II. Contents
In light of protective role of CIIA against various to

Ⅰ. Purpose
1) To discover the CIIA-dependent kinectics of SOD1G93A-induced motor neuron death
2) To verify the identified kinetics in an animal model of ALS
3) To maximize the ALS-controlled strategy with CIIA

II. Contents
In light of protective role of CIIA against various toxic insults, we reasoned that the beneficial effects of CIIA would be extended to motor neurons undergoing degeneration in the lumbar ventral horn of G93A transgenic mice of ALS. To clarify this hypothesis, we used a transgenic approach to examine the effects of CIIA on clinical course of SOD1G93A mice and explored the neuroprotective and molecular mechanism related to the beneficial property of CIIA as a potent endogenous survival factor that may alleviate ALS.

III. Results
In this study, we provide the firstin vitro and in vivo evidence that CIIA mitigates SOD1G93A-mediated motor neuron death, resulting in improved motor performance, delayed disease progression, and prolonge d life exp ecta ncy of tran sge nic mice overe xpre ssing SOD1G93A. The protective effects of CIIA are largely attributable to selective inhibition of SOD1G93A-induced ASK1 kinase activity through maneuvers for interaction of ASK1 and TRAF2, leading to activation of mitochondria-sensitive apoptosis machinery and subsequent demise of motor neurons. It is also noteworthy that CIIA does not directly suppress SOD1G93A-induced ROS production, which plays a causative role in activation of ASK1-p38MAPK-caspases signaling and the motor neuron loss in ALS.

IV. Expected Contribution
The findings presented here indicate that CIIA is a critical determinant of motor neuron survival and clinical symptoms through targeting ASK1 and its downstream effectors in transgenic mice carrying SOD1G93A, which may be relevant to patients with the familial ALS. CIIA can be a potent regulator of the intracellular signaling networks directly correlated with neuronal apoptosis in a variety of different ways. In this regard, CIIA appears to offer greater opportunities of clinical benefit and successful therapies to ALS and other neurodegenerative diseases.

목차 Contents

• 겉표지 (앞면) ...1
• 제출문 ...2
• 보고서 요약서 ...3
• 요약문 (한글) ...4
• 요약문 (영문) ...5
• 연구 성과 실적 및 향후 계획 ...6
• 참여연구원 현황표 ...10
• II. 총괄연구과제 연구결과 ...11
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ...12
• 2. 국내외 기술개발 현황 ...13
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ...15
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ...16
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ...21
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ...24
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ...24
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ...25
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...26
• 10. 참고문헌 ...28
• IV. 첨부서류 ...29
• O. 실적증빙자료 및 첨부서류 목차 ...30
• 1. 자체평가의견서 ...31
• 2. 실적 증빙자료 ...34
• 3. 기타 첨부서류 ...34