초록 ▼

① 지질(lipid)이 도입된 sorbitol 분자수송체를 성공적으로 합성하였고 이를 유전자 전달에 효율적인 MEND(liposome)의 표면 modification에 적용한 결과, 탁월한 유전자(DNA, siRNA) 전달효과를 보였다. 이 분자수송체 화합물들의 실용화를 통해, 유전자치료, induced pluripotent stem(iPS) cell연구, siRNA에 의한 유전자 억제 연구, 등이 촉진될 것으로 기대된다.
② Sorbitol을 근간으로 하는 분자수송체에 paclitaxel을 공유결합으로 연결한 paclita

① 지질(lipid)이 도입된 sorbitol 분자수송체를 성공적으로 합성하였고 이를 유전자 전달에 효율적인 MEND(liposome)의 표면 modification에 적용한 결과, 탁월한 유전자(DNA, siRNA) 전달효과를 보였다. 이 분자수송체 화합물들의 실용화를 통해, 유전자치료, induced pluripotent stem(iPS) cell연구, siRNA에 의한 유전자 억제 연구, 등이 촉진될 것으로 기대된다.
② Sorbitol을 근간으로 하는 분자수송체에 paclitaxel을 공유결합으로 연결한 paclitaxel-carrier conjugate을 합성하였고, 이 약물을 인간에게 발병하는 매우 침습적인 뇌종양으로 알려진 glioblastoma cell line을 뇌에 이식한 쥐에게 경구투여방식으로 항암효과 실험을 진행한 결과, paclitaxel-carrier conjugate를 처리한경우 bbb를 통과할 수 없는 taxol만을 처리한 경우에 비해 탁월한 뇌종양 치료효과가 있는 것으로 나타났다.
③ Sorbitol을 근간으로 하는 분자수송체를 이용하여 에이즈 치료제인 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor; NRTI)의 하나인 AZT(지도부딘)를 뇌조직으로 전달하는 연구를 수행한 결과, 분자수송체-AZT conjugate는 쥐의 뇌조직으로 잘 투과되었고, 또한 세포내 소기관인 사립체(mitochondria)와 인(nucleolus)에 상당한 선택성도 보였다. 쥐를 이용한 생체(in vivo) 실험에서는 형광으로 표지한 conjugate를 쥐의 복강(ip)에 투여한 후 conjugate의 조직 분포를 조사한 결과 주로 뇌와 간에 분포되어 있음을 보였다.
④ Toronto대학 연구팀이 scyllo-Inositol이 쥐의 뇌 안에서 β-amyloid가 높은 분자량의 oligomer로 aggregation하는 것을 억제한다고 보고를 근거로, AD 치료제로서 가능성이 높은 후보물질 AAD-SI-066을 선정하여 상당량 (~150g)을 합성하였고, 치료제로서의 가능성 조사를 수행하였다. Rockefeller 대학의 Greengard 교수 연구팀에서 transgenic AD mouse model을 이용하여 AAD-SI-066의 약효 연구를 수행한 결과, AAD-SI-066을 25mg/day/mouse 용량으로 1% saccharin 용액에 녹여 36주령 Tg2576 mice (각 군의 개체수 n=6)에 3개월간 음수 (ad libitum)로 복용시킨 실험군의 경우, Aβ40의 level이 약 37% (soluble), 26% (insoluble) 감소하였고, 1% saccharin 용액만을 음수로 복용시킨 대조군은 Aβ42의 level은 약 44% (soluble), 32% (insoluble) 감소한 것으로 나타났다. 또한 AAD-SI-066을 처리한 경우 신경의 활성화 정도를 알아본 결과, 대략 30-50%의 synaptophysin 증가가 관찰되었다.
⑤ Huntington's Disease (HD) 치료제 후보물질로 trehalose 유도체를 과량 제조하였고, 형광물질을 도입한 화합물로 세포막 투과성 및 BBB투과성을 연구하였다.
Trehalose 유도체가 좋은 세포막 및 BBB 투과성을 보임을 근거로 transgenic (R6/2) mouse에 대한 장기 복용실험을 진행하고 있다.

Abstract ▼

Although some peptides commonly share a good efficiency as molecular carriers, the structural motifs and physicochemical properties of these cell-penetrating peptides (CPPs) are quite diverse. It appears likely that different CPPs may use different mechanistic processes for membrane translocation an

Although some peptides commonly share a good efficiency as molecular carriers, the structural motifs and physicochemical properties of these cell-penetrating peptides (CPPs) are quite diverse. It appears likely that different CPPs may use different mechanistic processes for membrane translocation and even the same peptide can use alternative pathways depending on conditions of administration and the nature of cargoes. Various
studies have indicated that in the basic CPPs the guanidine head group is important and that various arginine oligomers show membrane permeability similar to that of Tat peptide. It has also been found that the optimum number of the guanidine residue is eight or nine, and the linking chain length matters in the case of peptoid transporters. We have envisaged that modification of the structures and the resulting physicochemical properties of even known molecular carriers may yield novel vectors having different spectra in vivo and in vitro, as well as different translocation efficiencies. In
addition, the in vivo efficacy, stability to various endogenous enzymes, long-term safety issues such as neurotoxicity associated with Tat-derived peptides, and processing cost, etc. need to be addressed before any of these peptide-based transporters can be utilized as the delivery vector.

목차 Contents

• 연구개발결과 공개제한 요청사유서 ...1
• 연구개발 결과 활용계획서 ...2
• 연구결과 활용계획서 ...3
• 표지 ...12
• 제출문 ...14
• 보고서 요약서 ...15
• 요약문 ...17
• SUMMARY ...22
• CONTENTS ...25
• 목 차 ...26
• 제1장 연구개발과제의 개요 ...27
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ...28
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...29
• 제1절 뇌종양 치료를 위한 Paclitaxel-분자수송체의 합성 및 약효 연구 ...29
• 제2절 Lipidated sorbitol 분자수송체를 이용한 유전자 전달 연구 ...32
• 제3절 Brain AIDS 치료제로서의 AZT-carrier conjugate 합성과 뇌로의 전달연구 ...36
• 제4절 Alzheimer's disease (AD) 치료제 후보 물질 AAD-SI-066의 합성 및 약효 연구 ...39
• 제5절 Huntington's disease (HD) 치료에 사용 가능한 약물의 합성 및 BBB 투과도 연구 ...43
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ...47
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ...52
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...53
• 제7장 참고문헌 ...56