초록 ▼

연구의 목적 및 내용
1. STAT3/HIF-1활성과 신호전달 네트워크을 분석하고 신규 STAT3 표적인자를 도출
2. STAT3 타깃약물들의 새로운 암 특이적/표적화 항암치료제들의 개발 가능성 타진
3. EGFR-ErbB2 상호작용에 의한 STAT3 활성화와 Lipid rafts/caveolae 역할
4. Rafts/caveolae와 EGFR-ErbB2를 타겟한 후보 물질의 항암효과 타진
연구결과
1. 활성화된 STAT3에 발현이 유도되는 새로운 유전자(RANTES)의 발현 메카니즘을 분자수준에서

연구의 목적 및 내용
1. STAT3/HIF-1활성과 신호전달 네트워크을 분석하고 신규 STAT3 표적인자를 도출
2. STAT3 타깃약물들의 새로운 암 특이적/표적화 항암치료제들의 개발 가능성 타진
3. EGFR-ErbB2 상호작용에 의한 STAT3 활성화와 Lipid rafts/caveolae 역할
4. Rafts/caveolae와 EGFR-ErbB2를 타겟한 후보 물질의 항암효과 타진
연구결과
1. 활성화된 STAT3에 발현이 유도되는 새로운 유전자(RANTES)의 발현 메카니즘을 분자수준에서 규명하였으며, STAT3 특이 억제물질(CADPE)을 이용하여 cycline D1유전자의 발현을 억제 및 암성장 억제효과를 검증하였음.
2.Tamoxifen내성 MCF7 세포주 (TRM7) 에서 p-STAT3, RANTES의 발현양 증가 및 항암제 저항성은 STAT3와 RANTES의 상호작용이 중요하며 anti-apoptotic protein의 발현과 밀접한 관계가 있음.
3.또한 hypoxia에서 rafts/caveoale가 증가함을 확인하였고, rafts/caveoale 파괴에 resistant한 세포에서는 EGFR활성에 의한 HIF-1이 발현되며 STAT3도 활성화됨을 관찰하였으나 이때 STAT3의 기능은 밝혀지지 않았음, 또한 물질 KML001은 유방암세포주에서 EGFR-ErbB2 dependent cell death 일으키며 그 기전은 규명함.
4.항암제 저항성 세포주에서 raft/caveolae diruption에 의한 세포사멸 및 기전에 대한 연구로 세포사멸에 영향을 미치지 않는 농도의 Rp1, MbCD은 lipid rafts를 modulation 하여 doxorubicin 뿐만 아니라 actinomycin D에 대한 저항성을 저해하였으며 이때 EGFR의 신호전달이 중요함.
5. STAT3 KO 생쥐에서의 표적인자 발현의 저하가 예상되며 MMTV-ErbB2(Neu, Her2) 과발현 생쥐에서 암생성이 촉진 될것으로 보이나 현재까지 예상되는 결과를 얻지 못함.
연구결과의 활용계획
1.유방암에 있어서의 STAT3연구는 신약개발의 기초적인 자료를 제공 할 수 있음.
2.유방암에서 과발현되고 있는 EGFR을 target으로한 기전연구는 유방암 예방, 치료제 개발의 좋은 기본적 이론적 배경 및 치료방법을 제공할 것으로 여겨짐.
3.Lipid raft modulation은 정상세포에 영향을 끼치지 않으면서 암세포를 공략할수 있는 중요한 target으로 이를 modulation 하는 항암제는 이상적인 항암제일수 있으므로 신약개발의 기초적인 자료를 제공할 수 있음.
4.lipid raft modulation을 통한 항암제 저항성 기전 및 효능 연구는 암치료의 최대 난관을 극복할 수 있을 것으로 여겨짐.

Abstract ▼

Purpose&contents
1. To analyze STAT3/HIF-1a signaling network and identify novel STAT3 targets
2. To evaluate the effect of STAT3 target inhibitors on anti-tumor activity specific for breast cancer and its possible application for anti-cancer drug development.
3. To assess a role of rafts/c

Purpose&contents
1. To analyze STAT3/HIF-1a signaling network and identify novel STAT3 targets
2. To evaluate the effect of STAT3 target inhibitors on anti-tumor activity specific for breast cancer and its possible application for anti-cancer drug development.
3. To assess a role of rafts/caveoale in EGFR-ErbB2 interaction for Stat3 activation
4. To evaluate the effect of candidates targeted to rafts/caveoale or EGFR-ErbB2 interaction on anti-tumor activity specific for breast cancer
Result
1. We evaluated intracellular mechanism of new gene, RANTES, regulated by Stat3 and investigated inhibition of cyclin D1 and cancer cell growth by CADPE, STAT3 inhibitor
2. Our data revealed that interaction of p-STAT3 and RANTEST have an important role in resistance to anti-cancer drug as well as upregulation of p-STAT3 and RANTE in Samoxifen-resistant MCF7 cell line (TRM7).
3. We showed that hypoxia enhanced lipid rafts/caveolae. Cells resistant to lipid raft disruption expressed HIF-1 by EGFR activation and activated STAT3 although function of STAT3 remains to be identified. We identified a mechanism underlying KML001 provoked EGFR-ErbB2-dependent cell death.
4. To evaluate cell death and mechanism by lipid raft modulation in mutidrug resistant cancer cell, we investigated effect on resistance by low dose Rp1, MbCD, not inducing cell death. Furthermore, multi-drug resistant (MDR) cancer cells were sensitive to anticancer drug by combination of lipid raft modulator. EGFR signal pathway play an important role in revese of resistance to anticancer drug by lipid raft modulation.
5. We speculated that novel target gene is decreased in Stat3KO,whereas Stat3 in tumor growth promotes in MMTV-ErbB2 Tg mice.
Expected Contribution
1. Ultimately, the discovery of the molecular mechanisms underlying STAT-3 implication in breast cancer provides a critical information to target STAT3 as a anti-cancer drug to control breast cancer.
2. Evaluation of the role of EGFR and ErbB2,the poor prognosis markers in the breast cancer, in association with lipid rafts will provide new information for drug development.
3. Lipid raft modulator is regarded as ideal therapeutic materials targeting cancer cell with little damage in the normal cells.
4. Results from this study on resistance to anticancer drug through modulation of lipid rafts will provide a new combination therapy modelity to overcome drug-resistance

목차 Contents

• 제출문 ... 1
• 목차 ... 2
• 연국계획 요약문 ... 3
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 6
• 연구내용 및 결과 ... 8
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 8
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 10
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 11
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 49
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 50
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 50
• 7. 주관연구책임자(공동연구원) 대표적 연구실적 ... 51
• 8. 참고문헌 ... 51
• 9. 연구성과 ... 52
• 10. 기타사항 ... 52
• (별첨 1) ... 54
• 자체평가 의견서 ... 56
• I. 연구 개발 실적 ... 57
• II. 연구 목표 달성도 ... 58
• III. 종합 의견 ... 58
• IV. 보안성 검토 ... 59