초록 ▼

심부전증의 중요성
● 높은 질병의 이환율(prevalence) : 인구의 20%에서 발생하며 인구 고령화 사회에서 증가
● 높은 입원율 : 2006년 까지 심부전에 의한 입원율은 20% 이상 증가
● 높은 사망률 : 심부전 입원 후 사망율은 30일 (10%), 1년 (22%), 5년 (42%) 시간에 따라 증가
● 높은 재입원율 (Rehospitalization) : 심부전 치료 후 퇴원환자의 50%는 6개월 이내 재입원하고, 2-3개월 이내 사망률은 20%에 이름
● 심부전 치료를 위한 의료비용의 증가

심부전증의 중요성
● 높은 질병의 이환율(prevalence) : 인구의 20%에서 발생하며 인구 고령화 사회에서 증가
● 높은 입원율 : 2006년 까지 심부전에 의한 입원율은 20% 이상 증가
● 높은 사망률 : 심부전 입원 후 사망율은 30일 (10%), 1년 (22%), 5년 (42%) 시간에 따라 증가
● 높은 재입원율 (Rehospitalization) : 심부전 치료 후 퇴원환자의 50%는 6개월 이내 재입원하고, 2-3개월 이내 사망률은 20%에 이름
● 심부전 치료를 위한 의료비용의 증가 : 미국의 경우 2010년 97억 달러 소요. 2030년 174억 달러 소요 전망

기존 치료제 현황 및 문제점
● 기존 강심제들은 주로 심근 세포내 칼슘 농도를 증가시켜 심근 수축력을 증가시킴
● 그러나, 이런 강심제들은 심박수 및 산소 소모량을 증가시켜 심근 허혈을 유발하여 부정맥과 저혈압이 발생하고 사망률이 증가하기도 함

액틴-마이오신 사이클에 직접 관여하는 강심제 개발 필요
● JSH 유도체는 선행연구를 통하여 myosin에 직접 작용하여 심근 세포내 칼슘 농도 증가 없이 심근 수축을 향상시킴
● 기존 심부전치료제의 unmet need를 충족시킬 수 있을 것으로 기대됨
● JSH 유도체를 유효물질(Hit compound)로 하는 최적화된 후보물질 도출 및 여러 가지 심근세표 수축력 측정 및 분석법을 이용한 in vitro/vivo assay, 동물실험, PK/PD 시험, 독성시험등을 실시하여, 새로운 개념의 강심제 개발 필요성 및 연구 기획을 수행함

Abstract ▼

The aim of this study focuses on the exploration of need and possibility to make a new project for the discovery of novel mechanism based ionotrope. Thus, this research deals with the analysis of global trend, market, patents, publications, design of cardiac myosin activator, and the research system

The aim of this study focuses on the exploration of need and possibility to make a new project for the discovery of novel mechanism based ionotrope. Thus, this research deals with the analysis of global trend, market, patents, publications, design of cardiac myosin activator, and the research systems (in vitro/vivo assay methods, design of experimental animal studies, PK/PD experiments, non-GLP toxicity). Novel cardiac myosin activator might satisfy the unmet needs for elimination of serious side effects of known ionotropes. This could be accomplished through optimization of novel scaffold JSH lead compounds.

● Analysis of market : anaylsis of global market and information for cardiovescular diseases, heart failure, cardiac myosin activator through the strategic cooperation with informatic companies.
● Analysis of patents : analysis of patents in industrialized countries related to heart failure and cardiac myosin activator.
● Search for optimization methods : effective structure design and synthesis of analogs of JSH lead compounds as novel cardiac myosin activator.
● Search for effective bioassay systems: search for screening systems for the effective measurement of selective cardiac myosin activator in vitro and in vivo of JSH analogs.
● Establishment of foundation of new project for the discovery of selective cardiac myosin activator as novel mechanism based ionotropes focusing world wide market.
● Establishment of domestic research infra for the discovery and development of cardiovescular diseases.

목차 Contents

• 제출문 ... 1
• 보고서 초록 ... 2
• 요약문 ... 3
• SUMMARY ... 8
• CONTENTS ... 10
• 목차 ... 12
• 표목차 ... 16
• 그림목차 ... 17
• 제 1 장 서론 ... 20
• 제 1 절 기획개요 ... 20
• 1. 기획의 필요성 ... 20
• 2. 기획목표 ... 29
• 3. 기획추진전략 및 추진일정 ... 31
• 4. 기대성과 및 활용방안 ... 34
• 제 2 절 연구배경 ... 36
• 1. 심부전증의 중요성 ... 36
• 2. 기존 치료제 현황 및 문제점 ... 36
• 3. 개발 중인 새로운 강심제 ... 37
• 제 2 장 시장 및 개발현황 현황 분석 ... 39
• 제 1 절 시장분석 ... 39
• 1. 심혈관계 질환 (Cardiovascular disease) ... 39
• 2. 심부전 (Heart Failure) ... 46
• 3. 급성심부전 치료제 파이프라인 ... 60
• 4. 새로운 치료제 ... 65
• 5. Myosin Activator 국외 개발현황 ... 72
• 제 2 절 울혈성 심부전증 치료제 개발현황 및 특허분석 ... 76
• 1. 심부전 치료제 관련 특허 동향 분석 ... 76
• 2. 미오신 활성화제 특허 동향 ... 84
• 3. 미오신 활성화제 특허분석 결론 ... 97
• 제 3 장 연구인프라 분석 및 연구방향 ... 100
• 제 1 절 의약설계 및 합성 ... 100
• 1. 설계 계획 ... 100
• 2. 합성 계획 ... 107
• 3. 특허 및 경쟁력 확보방안 ... 107
• 제 2 절 유효성 ... 108
• 1. in vitro 약효 평가 ... 108
• 2. in vivo 약효평가 ... 114
• 제 3 절 약동력/대사 ... 117
• 1. 약물대사 및 약동력학의 정의 및 신약개발 단계에서의 역할 ... 117
• 2. 약물 대사연구 ... 119
• 3. 약동력학 연구 ... 131
• 제 4 절 안전성 ... 133
• 1. in vitro 세포독성 ... 133
• 2. Cyp (간대사효소) 억제 효과 ... 133
• 3. In vivo CYP isoform의 유도 평가 ... 136
• 4. 활성대사체 형성 평가 ... 138
• 5. 심독성(hERG) ... 140
• 6. 유전독성/변이독성 ... 141
• 7. 안전성약리 ... 142
• 8. 단회/반복투여 독성 ... 143
• 제 5 절 Preformulation ... 144
• 1. 물리화학적 성질 ... 144
• 2. 초기제형/결정형 연구 ... 146
• 제 4 장 확보 선행물질 및 인프라 분석 ... 147
• 제 1 절 의약화학 ... 148
• 1. 특허성 ... 148
• 2. 구조-활성 상관성 ... 148
• 제 2 절 유효성 ... 149
• 1. in vitro mouse 심실 근세포 가역적 수축 증가효과 ... 149
• 2. in vivo 확장성 심근증 모델 (Dilated cardiomyopathy rat model) ... 151
• 제 3 절 SWOT 분석 ... 153
• 1. 현황분석 ... 153
• 2. 문제점 및 해결방안 ... 153
• 제 4 절 후보물질 Profiling ... 154
• 제 5 장 추진일정 및 계획 ... 155
• 제 1 절 추진계획 및 기대효과 ... 155
• 1. Timeline 및 계획 ... 155
• 2. 세부계획 ... 156
• 3. 기대효과 ... 159
• 제 2 절 추진체계 ... 161
• 제 6 장 결론 ... 162
• 부록 ... 164