초록 ▼

말라리아를 일으키는 열원충은 척추동물의 적혈구에서 서식하면 증상을 유발하므로 항말라리아 제제는 적혈구 내에서 약효를 나타낸다. 항말라리아 제제 복용후 치료 실폐발생시 워인 규명을 위해서 혈중 말라리아 제제 및 대사체의 혈장 농도를 측정하는 방법이 사용되어 왔으나 적혈구 내부에 서식하는 열원충의 특성에 의하면 혈장 농도보다는 전혈농도가 기초 지표로서 활용도가 높으며 적혈구내의 농도를 분석하는 것이 가장 정확한 지표가 될수 있다. 대표적인 항말라리아 제제인 크로로퀸(CQ)의 경우 백인에서 전혈 농도가 혈장 농도에 비해 5~10배인 것으

말라리아를 일으키는 열원충은 척추동물의 적혈구에서 서식하면 증상을 유발하므로 항말라리아 제제는 적혈구 내에서 약효를 나타낸다. 항말라리아 제제 복용후 치료 실폐발생시 워인 규명을 위해서 혈중 말라리아 제제 및 대사체의 혈장 농도를 측정하는 방법이 사용되어 왔으나 적혈구 내부에 서식하는 열원충의 특성에 의하면 혈장 농도보다는 전혈농도가 기초 지표로서 활용도가 높으며 적혈구내의 농도를 분석하는 것이 가장 정확한 지표가 될수 있다. 대표적인 항말라리아 제제인 크로로퀸(CQ)의 경우 백인에서 전혈 농도가 혈장 농도에 비해 5~10배인 것으로 알려져 있으나 본 연구진이 수행한 선행 연구에서 한국인 삼일열 말라리아 환자의 전혈내 CQ농도는 혈장 농도의 1.26배에 불과하였다. 또한 적혈구내CQ 농도 분석의 경우 인도인,태국인 등에서 연구가 진행된 바 있으나 한국인을 대상으로 하는 연구는 진행된 바가 없다. 따라서 본 연구에서는 한국인, 백인,흑인,동남아인에서 CQ및 CQ대사체에 대한 혈장과 전혈에서의 농도 분석 실험을 하고 이 결과를 활용하여 인종별로 적혈구내 충분한 치료 농도를 유지할수 있는 CQ의 최적 용법을 확립하고자 하였다.
본 연구에서 적혈구내 CQ의 농도가 인종별로 차이가 있다고 단정할 수 있을 만한 소견은 없었으나 적혈구내:혈장 CQ농도 비의 평균 값은 동남아인에서 가장 높은 경향을 나타냈으므로 CQ대사에 인종차가 있을 가능성을 배제할수 없었다. 또한 다인종에서 확보된 CQ대사의 약동학 분석을 통해 치료 용량과 예방 용량의 CQ 투여시 적혈구 내 농도 분포의 하위 2.5 percentile에 해당하는 농도의 trough농도가 최소효과능(minimal effective concentration;MEC)을 상회하여 높게 유지되었으나 예방 용량에서는 상당한 규모의 인구 집단에서 MEC가 유지되지 않았다. 또한 CQ 및 1차 대사체인 DCQ에 대한 in vitro time-kill assay겨로가 CQ는 농도의존적으로 DCQ는 시간의존적으로 항원충 효과가 나타냈다. 본 연구를 통해 각 인종 별로 적혈구내 CQ의 대사 양상을 보다 정확히 파악할수 있는 기반이 마련되어 인종별 항말라리아 제제의 효과 모니터링에 폭넓게 활용될수 있을 것으로 기대된다.

Abstract ▼

Plasmodium species cause malarla symptoms by residing in the red blood cells of vertebrates, therefore anti-malarial agents designed to work in the red blood cells. In case of drug resistance, plasma concentrations of anti-malarial agents and their metabolites aremonitored. However, as plasmodium in

Plasmodium species cause malarla symptoms by residing in the red blood cells of vertebrates, therefore anti-malarial agents designed to work in the red blood cells. In case of drug resistance, plasma concentrations of anti-malarial agents and their metabolites aremonitored. However, as plasmodium infects red blood cells, measuring whole blood concentrations of anti-malarial agents, rather than plasma concentration, would be valuable for drug monitoring. In this regard, intra-erythrocytic concentrations of anti-malarial agents can be the most accurate indicator. In Koreans, concentrations of chloroquine (CQ), the typical anti-malarial agent, were 1.26 times higher than those of plasma. However, in Caucasians, it is known that whole blood concentrations of CQ are 5-10 times higher than those of plasma. In addition, intra-erythrocytic CQ concentrations in Koreans have not been monitored, though studies had been conducted in Indian and Thai. In this study, we have measured CQ and metabolites concentrations in whole blood and plasma of Koreans, Caucasians, Africans and Southeast Asians, and aim to suggest the optimal CQ regimen sufficient to maintain therapeutic concentrations of CQ in intra-erythrocyte. Although there were no significant differences in intra-erythrocytic CQ concentrations among analyzed races, we could not rule out the possibility of racial differences of CQ metabolism, as the concentration ratio of CQ in intra-erythrocyte to plasma was highest in Southeast Asians. We performed CQ pharmacokinetic analysis of multi-racial subjects, and simulated intra-erythrocytic CQ concentraions under therapeutic and preventive doses. When therapeutic dose of CQ was postulated in our intra-erythrocytic predictive models, trough concentrations, correspond to lower 2.5 percentile, maintained much higher than the minimal effective concentration (MEC). However, MEC of preventive dose of CQ was not established in considerable populations. We evaluated anti-malaria activities of CQ, and its 1st metabolite DCQ via in vitro time-kill assay. Concentration-dependent manner and time-dependent anti-malaria effects were observed in CQ and DCQ, respectively. Results of this study support precise analyzing system of intra-erythrocytic CQ metabolism in various races, and would contribute to the monitoring of anti-malaria agents activities of each race.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 질 병 관 리 본 부 학 술 연 구 용 역 사 업 결 과 보 고 서 ... 2
• 목차 ... 3
• I. 연구개발결과 요약문 ... 4
• (한글)최종 결과보고서 요약문 ... 4
• (영문)Summary ... 5
• Ⅱ. 학술연구용역사업 연구결과 ... 6
• 제 1장 최종 연구개발 목표 ... 6
• 1.1 목표 ... 6
• 1.2 연구수행체계 ... 15
• 1.3 목표달성도 ... 16
• 1.4 국내.외 기술개발 현황 ... 16
• 제 2장 최종 연구개발 내용 및 방법 ... 18
• 2.1 연구내용 ... 18
• 2.2 연구방법 ... 18
• 제 3장 최종 연구개발 결과 ... 23
• 3.1 혈장 및 전혈에서의 CQ 및 대사체 농도 분석 ... 23
• 3.2 인종별 적혈구 내 CQ의 약동학적 양상 분석 ... 28
• 3.3 CQ의 약동학적 분석 모델 ... 28
• 3.4 CQ 예방 및 치료 요법의 약동학적 양상 예측 ... 32
• 3.5 열대열원충의 CQ및 DCQ 에 대한 in vitro time-kil1 assay ... 36
• 제 4장 연구결과 고찰 및 결론 ... 40
• 제 5장 연구성과 ... 44
• 제 6장 기타 중요변경사항 ... 46
• 제 7장 참고문헌 ... 47
• 제 8장 첨부서류 ... 50
• 끝페이지 ... 50