초록 ▼

목적
위암은 한국인에서 가장 많이 발생하는 암으로서, 식이 습관 등의 환경적 요인과 유전자 다형성등의 유전적 요인이 원인으로 고려될 수 있다. 최근에는 부정합 교정 유전자인 hMLH1 promoter의 과메틸화가 위암의 30%이상에서 존재하는 것으로 보고된 바가 있다. 이렇게 hMLH1 유전자 promoter에 과메틸화가 있는 위암에서는 반복서열 불안정성이 나타날 수 있으며, 그 결과 p53과 Ki-ras를 포함한 각종 유전자의 돌연변이가 발생할 가능성이 높다. 본 연구의 목적은 한국인에서 환경적 발암 요인과 숙주 요인, 그리

목적
위암은 한국인에서 가장 많이 발생하는 암으로서, 식이 습관 등의 환경적 요인과 유전자 다형성등의 유전적 요인이 원인으로 고려될 수 있다. 최근에는 부정합 교정 유전자인 hMLH1 promoter의 과메틸화가 위암의 30%이상에서 존재하는 것으로 보고된 바가 있다. 이렇게 hMLH1 유전자 promoter에 과메틸화가 있는 위암에서는 반복서열 불안정성이 나타날 수 있으며, 그 결과 p53과 Ki-ras를 포함한 각종 유전자의 돌연변이가 발생할 가능성이 높다. 본 연구의 목적은 한국인에서 환경적 발암 요인과 숙주 요인, 그리고 두 요인의 상호작용이 hMLH1 유전자 promoter의 과메틸화 및 반복서열 불안정성 여부에 미치는 영향을 파악하고, 이러한 유전적 불안정성이 위암 발생과 위암 조직의 p53과 Ki-ras 유전자 돌연변이에 미치는 영향을 규명하는 것이다.
대상 및 방법
병리조직학적으로 위암으로 진단 받은 환자 120명과 이들과 성과 연령을 짝지은 대조군 251명을 모집하고, 이들에 대하여 식이습관과 음주, 그리고 흡연 등의 위암 위험요인 폭로에 대한 직접 면접조사를 실시하였다. 모든 대상자에 대하여 L-myc과 ALDH2, 그리고 CYP 1A1, CYP2E1, GSTM1, GSTT1, NAT2의 유전자 다형성을 조사하였다. 위암환자 조직에서 추출한 DNA를 이용하여 hMLH1 과 pS2 유전자 promoter의 과메틸화 여부를 확인하였고, RT-PCR로 p53과 Ki-ras의 염기서열을 분석하여 돌연변이를 검출하였다. 동위원소를 첨가하여 환자조직과 혈액의 DNA를 증폭하고 자가감광을 시행하는 방법으로 BAT26, D2S119, D2S123, D10S197, D11S904 등의 반복서열 불안정성 여부를 확인하였다.
결과
- L-myc와 ALDH2, 그리고 CYP1A1, CYP2E1, GSTM1, GSTT1, NAT2의 유전자 다형성은 환자군과 대조군 사이에 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다
- 흡연과 음주는 위암과 유의한 관련성을 보이지 않았다. 환자군의 7.6%, 대조군의 16.6%가 고혈압이 있다고 응답하여 대조군이 유의하게 고혈압 병력이 많았다. 환자군의 27.4%가 위염 또는 위궤양의 과거력이 있었고, 이는 대조군의 12.3%보다 유의하게 높은 것이다. 당뇨병과 담석증의 과거력도 위암과 유의한 관련성을 보였다.
- hM LH1 유전자 promoter 과메틸화와 반복서열 불안정성 그리고 p53 돌연변이는 위암 조직의 절반 이상에서 나타난 반면 K-ras 돌연변이는 위암 조직의 4.7%에서만 관찰되었다.
- hMLH1 유전자 promot er 과메틸화는 흡연자에서 유의하게 적게 나타났다. 음주를 하는 사람도 음주를 하지 않는 사람에 비해 hMLH1 유전자 promoter 과메틸화가 적게 나타나는 경향을 보였지만 유의하지는 않았다(표 6). pS2 유전자 promotor 과메틸화와 반복서열 불안정성과 흡연, 음주습관간에는 유의한 관련성이 관찰되지 않았다.
- 참외, 파전 등의 식품을 많이 먹는 경우 위암 조직에서 hMLH1 유전자 promoter 과메틸화가 적게 나타나는 것으로 관찰되었다. 반면 개고기, 삼겹살은 많이 먹을 경우 hMLH1 유전자 promot er 과메틸화가 증가하는 것으로 나타났다. 김치 섭취와 반복서열 불안정성간에는경계상 유의미성 정도의 관련성이 관찰되었다.
결론
이상의 결과는 대사효소의 유전자 다형성보다는 음주습관이나 식이요인 등의 생활습관이 위암의 위험요인으로 더 중요하며, 여러 가지 대사효소 유전자 다형성 유형에 따라서 각종 식이요인은 서로 다른 유전적 변화를 초래할 수 있음으며, 위암 발생과정에 있어서 p53과 Ki-ras 등 암관련 유전자의 돌연변이를 통한 경로와 부정합 교정 이상 경로가 상호 독립적으로 작용하고 있음을 시
사하는 것이다.
기대효과
본 연구를 통해 식이요인이 위암발생의 주요 위험요인임을 재확인할 수 있었고, 일부 위암 발생과 관련된 식이요인을 선별할 수 있었음. 이 결과를 통해 향후 관련 연구나 관련 정책을 개발하는데 적용할 수 있을 것으로 기대함.

Abstract ▼

PURPOSE
Gastric cancer is the most common cancer in Koreans. Environmental dietary carcinogens and genetic polymorphisms in metabolic enzymes have been reported to be risk factors for stomach cancer. The aim of this study was to investigate the effects of environmental factors, host factors, and

PURPOSE
Gastric cancer is the most common cancer in Koreans. Environmental dietary carcinogens and genetic polymorphisms in metabolic enzymes have been reported to be risk factors for stomach cancer. The aim of this study was to investigate the effects of environmental factors, host factors, and their interactions on hypermethylation of the hMLH1 gene promoter, microsatellite instability and on mutations in the p53 and Ki-ras genes in Korean in dividuals with stomach cancer.
MATERIALS and METHODS
One hundred twenty patients with stomach cancer and 251 age-and sex-matched controls were enrolled in this study. Direct interviews using a semi-quantitative food frequency questionnaire were performed to obtain information on the level of exposure to environmental factors. For genotyping of L-myc proto-oncogene, ALDH2, CYP1A1, CYP2E1, GSTM1, GSTT1 and NAT2 genes, multiplex PCR or PCR-RFLP methods were used. Methylation-specific PCR was used to investigate the hypermethylation of the hMLH1 gene promoter in gastric cancer tissues. RT-PCR and direct sequencing methods were carried out to detect mutations in the p53 and Ki-ras genes.
RESULTS
Some dietary risk factors of stomach cancer were observed. Hypermethylation of the hMLH1 and pS2 gene promoter, microsatellite instability and mutation of the p53 and Ki-ras genes were detected in 37.2%, 37.4%, 50%, 28.7% and 4.7% of patients with stomach cancer, respectively. The frequency of hypermethylation in the hMLH1 gene promoter was higher in stomach cancer patients with the NN genotype of ALDH2 than in those with the ND or DD genotype. An inverse as sociation was found between the hypermethylation of hMLH1 gene promoter and p53 mutations.
CONCLUSION
: Lifestyle factors such as drinking alcohol and dietmay be more important risk factors for developing stomach cancer than genetic polymorphisms, and hMLH1 promoter hypermethylation, microsatellite instability and mutations of the p53 and Ki-ras genes may be induced by different dietary factors in individuals with different genetic polymorphisms. That hypermethylation of the hMLH1 gene promoter and p53 mutations are neg atively associated suggests that there could be at least two different molecular pathways in the development of gastric cancer, such as tumor suppression mechanisms and DNA mismatch repair.

목차 Contents

• 표 지 ... 1
• 제 출 문 ... 3
• 목 차 ... 4
• Ⅰ. 연구개발결과 요약문 ... 5
• (한글) ... 5
• (영문) ... 7
• Ⅱ. 연구개발과제 연구결과 ... 8
• 1. 연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 8
• 2. 연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 11
• 3. 연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ... 17
• 4. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 29
• 5. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 32
• 6. 총괄연구개발과제의 활용계획 ... 33
• 7. 첨부서류 ... 34
• 8. 참고문헌 ... 35