유전적 및 환경적 요인에 의한 인체 약물수송단백 P-glycoprotein 활성도 예측 기술 개발 Effects of MDR1 genetic polymorphism and drug interactions on the disposition of P-glycoprotein substrates원문보기
보고서 정보
주관연구기관
인제대학교 Inje University
연구책임자
윤영란
보고서유형
최종보고서
발행국가
대한민국
언어
한국어
발행년월
2003-05
과제시작연도
2002
주관부처
보건복지부
사업 관리 기관
한국보건산업진흥원 Korea Health Industry Development Institute
◆ 연구목표 - 약물유전체학 연구기반 기술의 확립 - 인체 약물수송단백 P-glycoprotein (Pgp) 유전자인 MDR-1 유전자 결함이 있는 한국인 환자에서 기질약물들의 적정약물요법을 위한 기법개발을 위해 일차적으로 인체에서 MDR-1 유전적 다형성을 분석하여 mutant allele의 빈도차이를 서양인과 비교분석 - 약물 체내 동태과 MDR-1 유전적 다형성과의 상관성 규명 및 MDR-1 유전형과 개개인에서 약물 상호작용 발생 감수성과의 상관성을 평가하고 상관성이 있는 경우 그 기전을 탐색 - 약물 체
◆ 연구목표 - 약물유전체학 연구기반 기술의 확립 - 인체 약물수송단백 P-glycoprotein (Pgp) 유전자인 MDR-1 유전자 결함이 있는 한국인 환자에서 기질약물들의 적정약물요법을 위한 기법개발을 위해 일차적으로 인체에서 MDR-1 유전적 다형성을 분석하여 mutant allele의 빈도차이를 서양인과 비교분석 - 약물 체내 동태과 MDR-1 유전적 다형성과의 상관성 규명 및 MDR-1 유전형과 개개인에서 약물 상호작용 발생 감수성과의 상관성을 평가하고 상관성이 있는 경우 그 기전을 탐색 - 약물 체내 동태에 영향을 주는 MDR-1 유전형, 약물상호작용 및 기타 개개 환자의 다양한 환경 요인을 모두 고려한 집단 약동학적 파라메터 산출하고 이를 이용하여 적정약물요법의 적용 및 이의 예측도 평가 - in vitro 시스템을 이용하여 본 연구에서 가능성이 제시된 약물들의 Pgp에 의한 약물상호작용의 기전을 명확하게 규명하고, Pgp 기질 약물들의 약동학 / 약력학을 예측 ◆ 연구방법 및 결과 - digoxin을 투여 중인 환자 500 명 이상을 대상으로 MDR-1 유전형을 PCR-RFLP 방법으로 분석하고, 이와 동시에 혈액으로부터 digoxin 농도를 fluorescence polarizing immunoassay 법을 이용하여 TDx®를 이용하여 측정하여, digoxin의 혈장약물농도로부터 PKS®를 이용하여 개개인의 약동학적 파라메터 산출한 후, MDR-1 유전형에 따른 약동학적 파라메터의 비교분석하였다. - MDR-1 유전형 변이가 인체내 digoxin의 혈중 농도 및 독작용 발생과 관련이 있을 것으로 규명되어 질 경우 digoxin 혈장 약물 농도 및 환자의 MDR-1 유전형 및 병용투여 약물등을 고려한 집단약동학적 특성을 NONMEM®을 이용하여 분석하였다. - 이로부터 digoxin 부작용 발생을 예방하기 위한 하나의 접근법으로 MDR-1 유전형 분석 및 산출된 집단 약동학적 파라메터를 이용한 digoxin 요법을 적용한 후 혈장 약물농도의 예측정도를 평가한 결과, 기존의 알려진 Pgp 억제제들 (예: verapamil, spironolacton, ketoconazole 및 amiodarone) 은 digoxin의 청소율에 유의한 영향을 주는 것으로 나타났으며, MDR1 유전형 C3435T and G2677(A,T) 모두다 유의한 covariable로써, 개개환자에서 다른 병태생리학적 covariable들의 영향을 배제한 경우에도 digoxin의 청소율에 유의한 영향을 미치는 것으로 기대된다. 그러므로 digoxin의 개별화된 이상적인 사용을 위해서는 MDR1 유전형에 대한 분석이 선행되는 것이 필요한 것으로 나타났다. - 한편, 전반부의 연구를 통하여 Pgp 기질 약물의 체내 동태에 영향을 주는 것으로 나타난 환경적 요인 등을 in vitro 시스템에 적용함으로써 직접적으로 평가하고자 하였는 데, 이를 위해Caco-2,세포를 이용한 trans well 세포배양을 통한 in vitro 시스템에서 약물상호 작용의 기전을 규명하였다. 즉, Pgp 기질 약물의 체내 동태에 영향을 주는 것으로 나타난 환경적 요인 등의 in vitro 상에서 억제기전이 P-gp를 통한 억제임을 규명하였다. ◆ 기대효과 및 활용방안 - 한국인에서 약물수송단백 (Pgp) 유전자 MDR-1에 대한 첫 번 째 funtional genomic study 결과를 제시하며, 임상에서 digoxin, cyclosporine, tacrolimus, fexofanadine 등 약 100 여 가지 이상의 Pgp 기질 치료약물들의 생체이용율의 개인차에 따른 약물반응의 다양성을 MDR-1 유전적 결합과 관련지어 그 기전을 이해하고 이에 따른 개별화된 약물요법 설정에 활용이 가능한 것으로 기대된다. - 한편, 본 연구를 통해 구축된 Pgp 기능에 대한 in vitro 시스템은 인체를 대상으로 시험을 행할 수 없는 임상시험 단계에서 Pgp 기능의 in vitro 검증으로 인체내 약물동태를 예측가능하게 하며, 이로 인한 약물 상호작용의 예방법을 개발하게 하여 MDR-1 유전자에 대한 억제제 및 신약개발 단계에서 약동학적 개인차가 작은 경쟁력 있는 신약후보 물질의 조기도출 국내기반기술 도입을 가능하게 한다.
Abstract▼
Since both genetic and environmental factors influence on the disposition of a drug, we analyzed the population pharmacokinetics of digoxin in relation to MDR1 genotypes as well as pathophysiologic variables using NONMEM. Total 534 digoxin concentrations obtained from 358 Korean adult patients were
Since both genetic and environmental factors influence on the disposition of a drug, we analyzed the population pharmacokinetics of digoxin in relation to MDR1 genotypes as well as pathophysiologic variables using NONMEM. Total 534 digoxin concentrations obtained from 358 Korean adult patients were fitted to the presence or absence of the MDR1 mutant alleles (C3435T and G2677T,A) interacted by the co-variables such as age, sex, body weight, Scr, co-medication of known Pgp inhibitors or inducers, etc. The best model selected from multiple nonlinear fitting of concentration data to one compartmental pharmacokinetic model is as followes: Cl = 9.93 (L/h) X [1 + 0.006 X (Clcr-100)] X 0.86Pgp inhibitor X (0.873C3435T or 0.773T3435T or 0.848(G/T,A) or (T,A)/(T,A)2677), Vd = 9.41 (L/kg) X (1 + 0.005 X (Clcr-100)]. The coefficient variation (CV) of Cl was estimated to 35.3 % and that of Vd was 1.1%. The residual CV was 20.3 %. These results suggest that both C3435T and G2677(A,T) mutant alleles of MDR1 are significantly factors in determining the digoxin disposition, which is interacted by the pathophysiological covariables such as body weight and Clcr. The population pharmacokinetic models including genotype(s) seem to be a useful tool to predicted the personalized dosages from both genetic and environmental information in a given individual patient.
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