초록 ▼

제1세부과제
제1세부과제의 최종목표는 아미노산으로부터 카이랄 옥사졸린의 합성과 이를 이용한 생리활성 아미노 알콜의 비대칭 합성법 개발로 다음과 같은 합성법을 개발함.
◦ 1단계 연구목표 및 범위: 아미노산으로부터 옥사졸린의 입체선택적 합성법 최적화 및 이를 이용한 Polyhydroxy amino acid인 Sphingofungin F의 합성을 완성하였우며 hydroxy piperidine인 spectaline을 전합성함.
◦ 2단계 연구목표 및 범위: 아미노산으로부터 옥사졸린을 거쳐 palladium(0)를 이용한

제1세부과제
제1세부과제의 최종목표는 아미노산으로부터 카이랄 옥사졸린의 합성과 이를 이용한 생리활성 아미노 알콜의 비대칭 합성법 개발로 다음과 같은 합성법을 개발함.
◦ 1단계 연구목표 및 범위: 아미노산으로부터 옥사졸린의 입체선택적 합성법 최적화 및 이를 이용한 Polyhydroxy amino acid인 Sphingofungin F의 합성을 완성하였우며 hydroxy piperidine인 spectaline을 전합성함.
◦ 2단계 연구목표 및 범위: 아미노산으로부터 옥사졸린을 거쳐 palladium(0)를 이용한 분자내 고리화번응을 이용하여 옥사진을 입체선택적으로 합성하였으며 이를 이용하여 polyoxamic acid와 anisomycin을 합성하였으며 옥사졸린을 이용하여 L-733,060과 indolizidine alkaloid인 swainsonine 을 전합성함.
제2세부과제
제2세부과제의 최종목표는 아미노산 혹은 탄수화물로부터 생리활성이 있는 카이랄한 뉴크레오사이드 합성에 관한 연구로서 두 단계에 걸쳐 다음과 같은 합성법을 개발하였다.
◦ 1단계 연구목표, 방법 및 범위: 라세미체로서 B형간염 바이러스에 효능이 있는 아데닌유도체(LJ-120)을 카이랄 템플레이트인 아미노산을 이용하여 부제합성을 완성하였으며, 라세미체보다 효능이 뛰어난 새로운 뉴크레오사이드 (1S,3R)-LJ-120를 도출하였다. 이와같은 합성방법은 다른 뉴크레오사이드유도체의 카이랄 합성법에 일반적인 방법으로 응용될 것으로 기대된다.
◦ 2단계 연구목표, 방법 및 범위: 탄수화물을 이용한 새로운 카이랄 뉴크레오사이드인 neplanocin A, apio-aristeromycin 및 isothionucleosides의 합성방법을 개발하였다. 먼저 카보사이크릭 뉴크레오사이드의 중요중간체인 3-hydroxtmethyl-cyclopentenone의 합성법을 D-ribose에서 시작하여 총7단계, 50%의 총수율로 합성하였으며 이 중간체로부터 neplanocin A의 합성을 완성하였다. 또한 D-ribose로 부터 stereoselctive hydroxymethylation을 이용하여 apio sugar를 합성하였고 아데닌과 축합하여 apio-aristeromycin을 합성하였다. 마지막으로 novel template인 isothio sugar를 D-xylose로부터 합 성하였고 이 당을 pyrimidine 및 purine과 축합하여 여러종류의 chiral nucleosides를 합성하였다.
제3세부과제
최종목표는 생리활성을 지니는 alkaloid 계열의 비대칭 합성을 위한 일반적인 반응경로 개발과 카이 랄촉매를 사용하는 효율적인 합성경로에 관한 연구로서 두 단계에 걸쳐 다음과 같은 합성법을 개발 하였다.
◦ 1단계 연구목표, 방법 및 범위: Bicyclic 고리구조를 지니는 생리활성 alkaloid 가운데 indolizidine 유도체를 비대칭 합성하였으며 이를 유사한 구조의 화합물 합성에도 응용할 수 있었다. Alkaloid 유도체 가운데 특히 치환기가 epoxide 혹은 그의 고리열림 반응을 통해 얻을 수 있는 헤테로 원자 포함화합물에 대한 효율적인 반응방법의 개발을 수행하였다.
◦ 2단계 연구목표, 방법 및 범위: 다양한 응용성을 가질 수 있는 카이랄 상전이 촉매의 개발을 시도하였으며 얻어진 카이랄 전이촉매를 사용하여 비대칭유도 반응방법에 관한 연구를 수행하였다. 또한, 고리형성 메타시시스 반응에 관한 연구를 수행하여 고리 생성 반응에서의 여러 가지 변수에 관한 관계를 정립할 수 있었다.
제4세부과제
◦ Chiral 1,2-Diol의 비대칭 합성법 개발
◦ 1,2-diol의 비대칭 합성법을 응용하여 antihistamine제인 clemastine의 비대칭 합성
◦ 새로운 카이랄 보조체를 이용한 cyclic ether계열의 해양천연물질 lauthisan의 비대칭 합성
제5세부과제
◦ 1단계 연구에서는 Acebutolol, atenolol, arotonolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol enantiomer standard를 각각 40mg 이상씩 확보하였고, chiral derivating agent인 (S)-(+)-TBMB-COOH와 (R)-(-)-TBMB-COOH을 각각 500mg이상을 확보하였다.
◦ 2단계 연구에서는 (S)-TBMBC-Cl를 카이랄 유도체시약으로 한 β-blocker들의 간접적인 HPLC 광학순도측정법과 NMR 광학순도측정법의 개발하였다. 또한 경제적이고 간편한 S-(-)-bisoprolol의 광학분할법을 개발하였다.
제6세부과제
◦ 카이랄한 에폭사이드의 생산은 의약품 및 정밀화학 제품의 중간체로서 그 중요성이 대두되고 있다. 본 연구는 이러한 에폭사이드의 화학적 합성방법의 한계를 극복하기 위해 자연계에 존재하거나 약간의 조작으로 얻을 수 있는 효소를 이용, 매우 저렴한 가격의 출발물질에서 저비용, 고효율로 입체화학적 성질을 가지는 Building Block을 합성하고 그 방법을 일반화하 는데 그 의미가 있다 하겠다. 효소반응을 통한 경우에 99% e.e. 이상의 효율을 보였으며 Sharpless 반응 조건에서 benzyl group 같은 상대적으로 크기가 작은 경우에는 화학적 수율이나 .e.e. 값이 많이 떨어지나 TBDMS와 같은 크기가 큰 치환체가 붙어 있는 경우는 매우좋은 수율을 보여주었다. 따라서 효소방법이 이를 상호보완하는 방법으로 훌륭함을 확인하였다.
◦ Kinase에 의해 효율적으로 순도높은 (99% e.e.) 카이랄한 합성을 했던 epoxide의 합성을 대량생산에 보다 용이하게 하기 위해 immobilized enzyme방법에 의해 적용하여 calcium alginate에서 cis 화합물 합성에서 30%의 수율을 확인하였고 trans 화합물 합성에서 25%의 효율을 확인하였다. e.e.값은 98%이었고 100g scale에서 세 번을 진행하였을 때 효소의 반응 효율은 반 정도로 떨어졌다.
◦ aldol reaction은 carbon-carbon bond를 연결하는 매우 중요한 반응으로 효소에 의해 매우 stereoselective하게 diastereoselective, enatioselective 하게 진행할 수 가 있다. 고온온천수로부터 분리한 효소의 homology를 database검색을 통해 aldolse의 기능을 갗출 것으로 추측되어 다음 fructise-1,6-bisphosphate의 합성을 시도하여 성공을 하였다. 이로써 보통 상온에서 aldol 반응이 어렵다 알려진 기질에서 효소의 최적온도가 $70{^{\circ}C}$인 이 aldolase 를 통해 반응에 진전이 있음을 확인하였다.
제 7세부과제
최종목표는 생리활성물질의 핵심구성요소로 많이 사용되는 AHPB((2S,4R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenyl butanoate) 비대칭합성 및 이의 공업적 생산법 개발로서 다음과 같은 합성법을 개발함
◦ 아미노산으로부터 몇 단계의 반응을 거쳐 손쉽게 얻을 수 있는 allylic acetate를 이를 공업적으로 생산하기 위한 연구를 진행하여 본 연구의 핵심 중간체인 옥사졸린을 합성하기 위한 전구체인 allylic acetate를 phenylalanine으로부터 6단계 총 50%의 고수율로 합성하였다.
◦ 합성되어진 N-benzoyl amino allylic acetate로부터 Palladium(0)을 이용한 입체선택적인 oxazoline 형성반응을 다양한 조건하에서 연구하여, $CH_{3}CN$을 용매로 하고 $K_{2}CO_{3}$를 염기로 $Pd(PPh_{3})_{4}$ 촉매로 사용하였을 때 트란스 옥사졸린이 70%의 수율로 입체선택적으로 얻어졌으며 부산물로 얻어진 elimination된 물질은 재결정에 의해 쉽게 제거할 수 있었다.
◦ 합성되어진 옥사졸린의 이중결합을 산화하여 얻어진 옥사졸린 카르복실산을 묽은 염산조건에서 개환하여 α-hydroxy-β-amino acid인 AHPB를 합성할 수 있었다.
◦ 생성된 카르복실산을 벤질기로 보호된 leucine과 아마이드 결합을 시행하여 중요중간체를 얻고 palladium을 이용한 수소화 반응으로 옥사졸린 고리를 개환하여 쉽게 bestatin을 합성 할 수 있었다

Abstract ▼

1st. porject.
The final goal of the 1st project is in the stereoselective synthesis of oxazoline catalyzed by Pd(0) and assymmetric synthesis of biologically active amino alcohols using chiral oxazoline.
◦ first period : Stereoselective synthesis and optimization of chiral oxazoline was accomp

1st. porject.
The final goal of the 1st project is in the stereoselective synthesis of oxazoline catalyzed by Pd(0) and assymmetric synthesis of biologically active amino alcohols using chiral oxazoline.
◦ first period : Stereoselective synthesis and optimization of chiral oxazoline was accomplished from natural amino acid. Using this method, sphingofungine F as polyhydroxy amino acid and hydroxy piperidine spectaline was successfully synthesized.
◦ second period : Using the chiral oxazoline, L-733,060 (piperidine alkaloid) and swainsonine (indolizidine alkaloid) were synehesized. And the synthetic method for the chiral oxazines were developed from oxazoline. From this method, polyoxamic acid and anisomycin were synthesized successfully.
2nd project.
The goal of this project is to develop the methodology of the chiral nucleosides from the chiral templates, amino acids or carbohydrates and is composed of two themes.
◦ On the basis of high anti-HBV activity of racemic LJ-120, the asymmetric syntheses of racemic LJ-120 were accomplished starting from L-serine as a chiral template. From this study, (1S,3R)-LJ-120 was found to be more active than (1R,3S)-LJ-120. This synthetic methodology is expected to be widely applied to the field of nucleosides.
◦ The chiral nucleosides, neplanocin A, apio-aristeromycin, and isothionucleosides were synthesized using the carbohydrates as a chiral template. First, 3-hydroxtmethyl-cyclopentenone, the key intermediate for the synthesis of the carbocyclic nucleosides was synthesized starting from D-ribose in 7 steps and 50% overall yield and this intermediate was easily converted to neplanocin A. Second, apio-aristeromycin was synthesized starting from D-ribose via apio sugar as a glycosyl donor which was synthesized using stereoselctive hydroxymethylation as a key step. Last, the glycosyl donor, isothio sugar was synthesized from D-xylose via the cyclization of the dimesylate with sodium sulfide. The glycosyl donor was converted to the various pyrimidine and purine isothionucleosides.
3rd project
The final target of the 3rd project is in the asymmetric synthesis of biologically active diverse alkaloids and development of asymmetric synthetic methodologies using chiral catalysts. This has been carried out via two periods of studies as follows:
◦ Target and methods of the first period study: asymmetric synthesis of biologically active alkaloids having a range of structural similarity and diversity. The methods were also effectively applied to the synthesis of other types of alkaloids. Among them, methods using selective ring opening of epoxides as a key step have been employed in a wide range of syntheses.
◦Target and methods of the second period study: it has been tried that synthesis of chiral phase transfer reagents for the asymmetric synthesis and their applications in the development of asymmetric alkylation. In addition, studies on the olefin metathesis has been done and its results were employed directly in the synthesis of a range of biologically active alkaloid compounds.
4th project
◦ syn-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)(4-methoxy phenyl)methanol has been developed as a novel type of chiral auxilliary for the asymmetric alkylation of alpha-hydroxy ketones.
◦ Asymmetric synthesis of (+)-clemastine was carried out using diastereoselective alkylation featuring tridentate chelation-controlled asymmetric alkylation of alpha-hydroxyketone.
◦ Stereoselective synthesis of (+)-lauthisan has been accomplished starting from D-glyceraldehyde acetonide.
5th project.
In First stage of the Research we could have over 40mg of Acebutolol, atenolol, arotonolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol enantiomer standard each, and over 500mg of (S)-(+)-TBMB-COOH, (R)-(-)-TBMB-COOH the chiral derivation agent. In second stage of the Research we developed indirect HPLC and NMR optical purity measurement of ß-blocker by using (S)-TBMBC-Cl as a chiral derivating agent. And we also developed simple, economically valuable optical partition method of S-(-)-bisoprolol
6th project
The goal of this project is to develop the methodology of the chiral building block from the enzyme reaction.
◦ Chiral epoxide id very important intermediate for the drug synthesis. Enzymatic reaction for chiral synthesis is quite compatible with chemical asymmetric synthesis. Sharpless epoxidation is one of famous chemical method. This methodology sometime gives poor yield in case of monobenzyl protected but-2-ene-1,4-diol. Comparing with it, enzymatic kinetic resolution method lead to produce cis and trans chiral epoxide selectively.
◦ Furthermore, this enzyme apply to immobilized technique and followed by the same reaction to give proper yield in large scale. Immobilized enzyme from the treatment of calcium alginate offer good yield in case.
◦ Aldol reaction is very important reaction in terms of carbon-carbon bond formation. Aldolases which are isolated and purified from the hot water in mountain. They have best enzymatic activity at $70{^{\circ}C}$. Those enzyme apply to carry out aldol reaction which was known about difficulty of commercial aldolase at $37{^{\circ}C}$.
7th project
Last target is developing following synthesizing method as a industrial producing system, and AHPB((2S,4R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenyl butanoate) used as a component of physiologically active materials.
◦ Focused on industrial producing method of Allylic acetate followed by a few steps from Amino acid easily, we could synthesize allylic acetate precursor element of oxazoline, the key material of this research by 6 steps from phenylalanine over 50% of high yield.
◦ From N-benzoyl amino allylic acetate to oxazoline synthesis by Palladium(0) on various conditions, we found out trans-oxazoline was synthesized optically selective and over 70% yield when using CH3CN as a solvent, K2CO3 base.
◦ Oxazoline carboxylic acid by oxidation of double bond in Oxazoline, was synthesized to α-hydroxy-β-amino acid, AHPB by ring opening method in diluted hydrochloric acid condition.
◦ Using amide bond attachment of Carboxyl acid and leucine protected by benzyl we could have important intermediate material, and synthesize bestatin easily followed by oxazoline ring opening of hydrogenation by palladium

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 3
• 목차 ... 4
• 요약문 ... 6
• SUMMARY ... 8
• 총괄연구개발과제 연구결과 ... 10
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 10
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 22
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 50
• 4. 사업화 목표 달성도 및 계획(개발과제만 해당) ... 59
• 5. 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 60
• 6. 연구개발결과의 파급효과 ... 190
• 7. 참여연구원 편성표(총괄) ... 191
• 8. 첨부서류 ... 192
• 제1세부연구개발과제 연구결과 ... 324
• 1. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 325
• 2. 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 328
• 3. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 330
• 4. 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 337
• 6. 참고문헌 ... 339
• 제2세부연구개발과제 연구결과 ... 341
• 1. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 342
• 2. 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 344
• 3. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 347
• 4. 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 355
• 6. 참고문헌 ... 358
• 제3세부연구개발과제 연구결과 ... 359
• 1. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 360
• 2. 제3세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 362
• 3. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 362
• 4. 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 365
• 6. 참고문헌 ... 367
• 제4세부연구개발과제 연구결과 ... 368
• 1. 제4세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 369
• 2. 제4세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 369
• 3. 제4세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 372
• 4. 제4세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 382
• 6. 참고문헌 ... 383
• 제5세부연구개발과제 연구결과 ... 384
• 1. 제5세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 385
• 2. 제5세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 387
• 3. 제5세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 388
• 4. 제5세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 396
• 6. 참고문헌 ... 397
• 제6세부연구개발과제 연구결과 ... 398
• 1. 제6세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 399
• 3. 제6세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 400
• 4. 제6세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 403
• 6. 참고문헌 ... 405
• 제7세부연구개발과제 연구결과 ... 406
• 1. 제7세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 407
• 2. 제7세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 408
• 3. 제7세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 409
• 4. 제7세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 412
• 6. 참고문헌 ... 412