초록 ▼

장내에서 Notch 신호는 intestinal progenitor와 stem cells의 유지 및 cell fate 조절에 주요한 신호전달체계이다. Notch의 활성은 tumor의 수와 시작 시기를 촉진시킨다고도 알려져 있다. Notch 신호가 intestinal progenitor의 증식 및 tumor의 시작을 조절하기 때문에 oncogenic한 특성이 있는 것으로 알려졌다. 일반적으로, oncogenic한 특성이 있는 신호체계에 관여하는 특정 인자의 경우 암의 치료제로 사용하고자한다. 그러므로 알츠하이머 환자의 치료제로 계발되었

장내에서 Notch 신호는 intestinal progenitor와 stem cells의 유지 및 cell fate 조절에 주요한 신호전달체계이다. Notch의 활성은 tumor의 수와 시작 시기를 촉진시킨다고도 알려져 있다. Notch 신호가 intestinal progenitor의 증식 및 tumor의 시작을 조절하기 때문에 oncogenic한 특성이 있는 것으로 알려졌다. 일반적으로, oncogenic한 특성이 있는 신호체계에 관여하는 특정 인자의 경우 암의 치료제로 사용하고자한다. 그러므로 알츠하이머 환자의 치료제로 계발되었던 γ-secretase inhibitor 역시 대장암 치료제로 사용하고자 하는 연구가 수행되었다. 하지만 본 연구팀은 대장암에서의 Notch 신호는 매우 복잡한 역할을 수행함을 이번 연구를 통해 밝혔다. 대장암 진행에 있어 Notch 신호에 대한 미흡한 이해는 효과적인 대장암 치료법 개발을 방해 할 것이다. 본 연구를 통해 대장암 진행과정동안 Notch 신호가 두 가지 역할을 수행함을 조사하였다; Notch 신호는 암의 진행은 억제하고 암의 시작 시기는 촉진한다. Apcmin tumor 모델에서 Notch 신호가 활성이 되면 high-grade adenoma가 low-grade adenoma로 전환되고 histone methyltransferase SETDB1을 통한 epigenetic modification을 통해 Wnt 타겟 유전자 발현을 억제한다. 인간 대장암 microarray 분석을 통해서도 Notch 타겟 유전자인 NRARP과 Wnt 타겟 유전자 발현이 반대적으로 나타남을 보았다. Notch 신호가 tumor의 시작을 촉진하는 기능이 알려졌으나, 기대치 않게 본 연구를 통해 대장암에 관련된 Wnt-β-catenin 타겟 유전자의 발현을 억제하는 Notch의 기능을 알 수 있었다. 그러므로 이와 같은 본 연구는 대장암 진행과정 중 Notch 신호의 두 가지 기능을 이해하고 암의 치료를 향상 시킬 수 있는 단서를 제공 할 것이다. 현재 우리는 이 주가지 신호전달쳬계에 대해 이해하는 시작단계이며 향후 연구를 통해 대장암 진행에 있어 두 신호의 상호관계에 대한 자세한 기작을 연구 할 예정이다.

Abstract ▼

In the intestine, Notch signaling is a crucial signaling component for the maintenance of intestinal progenitors and stem cells and for the regulation of binary cell fate decisions. Notch activation also significantly accelerates tumor formation in terms of number and onset timing. Since this signal

In the intestine, Notch signaling is a crucial signaling component for the maintenance of intestinal progenitors and stem cells and for the regulation of binary cell fate decisions. Notch activation also significantly accelerates tumor formation in terms of number and onset timing. Since this signaling pathway has been shown to positively regulate the proliferation of intestinal progenitors and the initiation of tumor formation, this pathway is defined as oncogenic. Generally, understanding the oncogenic role of specific signaling components is important for identifying therapeutic targets of cancers.
Consequently, g-secretase inhibitors, which were originally developed to treat Alzheimer’s patients, are also therapeutic candidates for the treatment of CRCs.
However, our study shows that the role of Notch signaling in CRCs is complex. A premature understanding of the role of this pathway in CRC will prevent the successful development of treatment methods. Here, we demonstrate the dual roles of Notch signaling in intestinal tumor progression; Notch both suppresses tumor progression and enhances tumation. Activation of Notch converts high-grade adenoma into low-grade adenoma in an Apcmin tumor model and suppresses the expression of Wnt target genes in human colorectal cancer cells through epigenetic modification recruiting histone methyltransferase SETDB1. Extensive microarray analysis of human colorectal cancers also showed a negative correlation between our Notch target gene, NRARP, and Wnt target genes. Notch is known to be a strong promoter of tumor initiation, but here we show an unexpected suppressive role of Notch on Wnt-b-catenin target genes involved in colorectal cancer. Thus, the results of our study will help further the understanding of the dual roles of Notch signaling in intestinal tumorigenesis and provide critical clues for treatments for colonic neoplasia and cancers. We are only beginning to understand the complex interplay between these signaling pathways, and further studies will reveal more detailed mechanisms by which crosstalk contributes to intestinal tumor progression. This will help us to unveil a promising tool for restoring the deregulated Wnt pathway in CRCs

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 목차 ... 3
• 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 ... 4
• Project Summery ... 5
• 1. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
• 가. 연구개발대상 기술의 경제적ㆍ산업적 중요성 및 연구개발의 필요성 ... 6
• 나. 연구개발대상 기술의 국내ㆍ외 현황 ... 7
• 다. 연구개발의 목표 및 내용 ... 7
• 라. 연차별 연구개발의 목표 및 내용 ... 8
• 2. 연구과제의 연구대상 및 방법 ... 9
• 가. 연구개발의 추진전략․방법 ... 9
• 나. 연구 대상 및 방법 ... 9
• 다. 연구 추진 흐름도 ... 10
• 3. 연구과제의 연구개발결과 ... 11
• 가. Loss-of-Notch Apcmin(Vil-Cre;Mib1f/f;APCmin,) 생쥐에 대한 대장암 생성 분석 ... 11
• 나. Gain-of-Notch Apcmin 생쥐에 대한 대장암 생성 분석 ... 12
• 다. 생쥐와 인간의 대장암 비교 연구 ... 14
• 라. Notch 신호에 의한 Wnt 타겟 유전자 발현 억제 기작 연구 ... 16
• 마. Epigenetic modification을 통한 Wnt 타겟 유전자 발현 억제 기작 연구 ... 18
• 4. 연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 20
• 5. 연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 22
• (1) 연구성과 총괄 ... 22
• (2) 연구성과 상세내역 ... 23
• (3) 연구개발과제의 목표달성도 ... 33
• 6. 연구과제의 활용계획 ... 34
• (1) 연구종료 3년까지 예상 연구성과 ... 34
• (2) 연구성과의 활용계획 ... 34
• 7. 참고문헌 ... 35
• 8. 첨부서류 ... 35