초록 ▼

본 연구는 퇴행성관절염(osteoarthritis, OA)에서 extracellular matrix (ECM)를 분해함으로써 cartilage를 분해하는 기능을 하는 MMP-13의 발현 기전과 OA 치료제로서 flavonoid들의 저해능 및 저해기전과 in vivo 활성을 연구하였다. 먼저 human chondrocyte cell line인 SW1353 세포에서 IL-1

본 연구는 퇴행성관절염(osteoarthritis, OA)에서 extracellular matrix (ECM)를 분해함으로써 cartilage를 분해하는 기능을 하는 MMP-13의 발현 기전과 OA 치료제로서 flavonoid들의 저해능 및 저해기전과 in vivo 활성을 연구하였다. 먼저 human chondrocyte cell line인 SW1353 세포에서 IL-1에 의해 MMP-13의 발현이 증가하는데 이때 p38 MAPK와 AP-1, 특히 c-Fos의 activation이 중요한 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다. 또한 JAK2/STAT1/2의 activation이 MMP-13의 발현에 기여한다는 사실을 알아냈다. 이러한 MMP-13의 발현 억제에 있어서 식물에 널리 존재하는 flavonoid들의 저해 활성을 연구한 결과 flavone인 apigenin과 wogonin이 강력한 저해작용을 한다는 사실을 알아냈다. 그 중에서 apigenin은 AP-1, 특히 c-Fos의 activation과 JAK2/STAT1/2의 activation을 저해함으로써 MMP-13의 발현을 억제하였다. 또한 합성유도체들의 MMP-13 저해 활성을 알아본 결과 5,7-dihydroxy-8-pyridylflavone (C-721), 2',3',5,7-tetrahydroxyflavone (7번)의 활성이 가장 강력했다. 특히 합성 flavone 유도체들의 구조를 통해 A-ring C-5,7-dihydroxyl기와 B-ring C-2,3, 2,4 혹은 3,4의 dihydroxyl기 치환이 MMP-13 억제능에 기여함을 알 수 있었다. Apigenin과 7번 compound는 rabbit cartilage에서 IL-1에 의한 glycosaminoglycan (GAG)의 분해를 억제하는 결과를 통해 cartilage 보호효과를 보인다는 것을 알 수 있었다. 또한 in vivo OA model인 MIA-induced OA 모델에서 7번 compoound가 미미한 억제효과를 보였다. C-721은 RAW264.7 세포에서 와 NO, , IL-6의 생성을 억제하고, COX-2에 대한 직접적인 저해능을 가지는 등의 항염증 효과를 나타냈다. 특히 C-721은 in vivo 동물 실험에서 acute inflammation model인 carrageenan-induced paw edema를 감소시켰고, chronic inflammation model인 collagen-induced arthritis에서도 저해 활성을 보였다. 지금까지 연구 결과를 통해서 다양한 항염증 작용을 갖고 있다고 알려져 있는 flavonoid들의 새로운 MMP-13 발현 저해 활성을 알아냈고, 그 저해기전에 어떤 신호전달 요인들이 작용하는지 새롭게 알아냈으며, 구조-활성관계를 정립하였다. 본 연구를 통하여 MMP-13 발현에 대한 억제능을 flavonoid에서 일반화 할 수 있었다. 또한 실제로 rabbit cartilage로부터 ECM 물질의 분해를 저해하는 효과를 보였으며, 항염증 동물실험에서 억제활성을 보임으로써 앞으로 OA의 새로운 관절치료제로서의 flavonoid들의 역할을 기대해 볼 수 있는 성과를 얻었다고 할 수 있겠다.

목차 Contents

• 일반연구자지원사업 최종(결과)보고서 ... 1
• 목차 ... 3
• I. 연구결과 요약문 ... 4
• II. 연구내용 및 결과 ... 5
• 1. 연구과제 의 개요 ... 5
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 5
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 7
• 5. 연구결과의 활용 계획 ... 7
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 8
• Ⅲ. 연구성과 ... 8