초록 ▼

연구의 목적 및 내용
RUNX3 유전자의 불활성화는 다양한 고형암 발병의 주요 원인이 됨이 밝혀진 바 있다.
본 연구의 주요 목표는 RUNX3의 암억제 활성이 어떻게 조절되는지 규명함으로써 새로운 항암제 개발을 위한 이론적 근거를 도출하는데 있다. 이를 위하여 1-2단계에서는 RUNX3의 암억제 활성을 조절하는 기전을 규명하며 제 3단 단계에서는 RUNX3 유전자 발현과 암발병 연구를 수행한다.
연구결과
1-2단계 : RUNX3의 암억제 활성을 조절하는 기전을 규명
본 연구 목표를 달성하기 위하여 20,0

연구의 목적 및 내용
RUNX3 유전자의 불활성화는 다양한 고형암 발병의 주요 원인이 됨이 밝혀진 바 있다.
본 연구의 주요 목표는 RUNX3의 암억제 활성이 어떻게 조절되는지 규명함으로써 새로운 항암제 개발을 위한 이론적 근거를 도출하는데 있다. 이를 위하여 1-2단계에서는 RUNX3의 암억제 활성을 조절하는 기전을 규명하며 제 3단 단계에서는 RUNX3 유전자 발현과 암발병 연구를 수행한다.
연구결과
1-2단계 : RUNX3의 암억제 활성을 조절하는 기전을 규명
본 연구 목표를 달성하기 위하여 20,000종의 초파리 돌연변이 라이브러리를 검색하였으며 그 결과 RUNX3의 기능을 조절하거나 RUNX3에 의하여 기능이 조절되는 52종의 유전자를 발굴하였다. 특히 RUNX3의 기능 조절이 주로 Wnt, TGFb, Ras 신호 전달 경로를 통하여 이루어짐을 발견하는 성과를 거두었다.
3단계: RUNX3 유전자 발현과 암발병 연구
본 연구 목표를 달성하기 위하여 Runx3 conditional knockout 생쥐를 생산하였으며 다양한 방법으로 Runx3를 targeting 하고 암 유도 여부를 분석하였다.
본연구를 통하여 다음과 같은 대단히 중요한 현상을 발견하였다.
- 기존에는 p53의 불활성화와 Ras의 활성화가 암 발병의 직접적인 원인으로 알려져 있었으나 실제로는 p53의 불활성화는 cancer initiation 단계에는 관여하지 않는다.
- RUNX3가 정상인 상태에서는 Ras 활성화는 암을 유도하지 못한다(page30).
- RUNX3가 불활성화는 암 줄기세포의 생성을 유발한다(page 26-28).
- RUNX3가 불활성화 되고 Ras가 활성화되면 즉시 다양한 고형암이 발병한다. (page29).
- RUNX3는 Ras-pathway에 의하여 활성화 되는 신호들에 대한 균형을 인식하여 불균형을 보이는 세포를 사멸시킨다 (이러한 기전은 cancer initiation을 차단하기 위해서는 꼭 필요한 기전으로서 본 연구를 통하여 처음 발견되었다)(page42-46).
- 본 연구를 통하여 cancer initiation을 유도하는 분자적 현상을 최초로 발견하였다.
연구결과의 활용계획
-cancer initiation에 관여하는 암억제 유전자가 발견된다면 이 유전자의 활성화를 통하여 다양한 암유전자가 활성화된 암세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있는 효과적인 항암제를 개발 할 수 있을 것으로 기대되어왔다.
-최근까지 p53이 이러한 역할을 할 것으로 크게 기대되었으나 최근 Nature에 실린 두편의 논문에서 p53은 cancer initiation을 억제하는 기능을 가지지 않음이 확인되었다.
(Feldser (2010). Nature 468, 572-575. Junttila (2010). Nature 468, 567-571.).
-그러므로 본 연구에서 발견된 RUNX3의 cancer initiation 억제 기능은 암 발병의 초기 단계를 이해하는 획기적인 전환점을 마련하는 중요한 의미를 가진다.
-또한, RUNX3의 불활성화는 전체 고형암의 약 50%에서 관찰될 뿐 아니라 그 기전이 epigenetic alteration에 의한 것으로서 약물을 통한 재활성화가 가능하다는 중요한 특징을 가지고 있다. 본 연구를 통하여 구체적인 RUNX3 활성화 전략이 제시된 만큼 광범위하게 적용할 수 있는 항암제 개발을 통하여 사회에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

Abstract ▼

Purpose&contents
It has been shown that Runx3-inactivation is associated with the development of various solid tumors. The major aim of this study is to identify molecular mechanism for the regulation of tumor suppressor activity of RUNX3 and provide a theoretical background for new therapeutic s

Purpose&contents
It has been shown that Runx3-inactivation is associated with the development of various solid tumors. The major aim of this study is to identify molecular mechanism for the regulation of tumor suppressor activity of RUNX3 and provide a theoretical background for new therapeutic strategy. For the purpose we will analyse mechanism of RUNX3 regulation (1st-2nd step) and dynamics of RUNX3 expression (3rd step)
Result
1st-2nd step: Molecular mechanisms for the regulation of Tumor suppressor activity of RUNX3.
To understand the molecular mechanisms for the regulation of Tumor suppressor activity of RUNX3, we screened fly mutant library (20,000 lines) and found 52 genes which regulate RUNX3 or regulated by RUNX3. Importantly, we found that RUNX3 regulation is mainly mediated through Wnt, TGFb and Ras singlaing pathways.
3rd step: RUNX3 gene expression and tumor development.
To understand how RUNX3 suppress tumorigenesis, we generated Runx3 conditional knockout mice and targeted the gene through various methods.
Through these experiments, we made following very important observations.
-For long time, it has been believed that p53 suppresses Ras-induced tumor initiation. However, we found that p53-inactivation is not associated with the tumor initiation induced by Ras-activation.
-When Runx3 is normal, Ras-activation can't induce tumor (page 30).
-Runx3-inactivation leads to the generation of cancer stem cell (page 26-28).
-Runx3-inactivation and Ras-activation lead to immediate development of tumors (page 29).
-Runx3 recognize signal imbalance mediated through Ras-pathway and induce apoptosis (This mechanism is essential for the suppression of tumor initiation and first found by the present study)(page42-46).
-In this study, molecular event critical for the initiation of tumorigenesis has been firstly identified.
Expected Contribution
- It has been expected that effective anticancer drug widely applicable for various types of tumors could be developed, if a critical gene suppressing the initiation of tumor development is identified.
- For long time p53 was believed to suppress tumor initiation, but recent study clearly showed that p53 is not associated with tumor initiation (Feldser (2010).
Nature 468, 572-575. Junttila (2010). Nature 468, 567-571.).
- Therefore, our finding that Runx3-inactivation is responsible for the initiation of Ras-induced tumorigenesis provide a milestone for the understanding of tumor initiation.
- Since Runx3 is inactivated in about 50% of solid tumors, reactivation of Runx3 could be a therapeutic strategy for various tumors.

목차 Contents

• 리더연구자지원사업(창의적연구) 최종보고서(제출용) ... 1
• 목 차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 1.1. 당초목표 및 수정 보완목표 ... 6
• 1.2. 당초 목표의 수정 보완 사유 ... 7
• 1.3. 연구개발의 필요성 및 범위 ... 7
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 8
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 11
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 55
• 1단계 연구 목표 ... 55
• 2단계 연구 목표 ... 55
• 3단계 연구 목표 ... 55
• 최종 목표 ... 55
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 56
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 56
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 57
• 8. 참고문헌 ... 58
• 9. 연구성과 ... 61
• 10. 연구기자재 현황 및 활용 ... 78
• 11. 기타사항 ... 79