초록 ▼

Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성
● 전 세계적으로 제2형 당뇨의 발병은 급격한 증가추세에 있음.
● 제 2형 당뇨는 생화학적으로나 병리적으로 복잡한 성격을 띠고 있음.
● 본 연구는 제 2형 당뇨에서 증가된 지방산과 인슐린 저항성을 완화시키는 목적으로 포도당 신생합성에 관련된 유전자의 전사수준에서 발현 조절에 관한 기전을 밝히는데 목표를 둠.
● 제 2형 당뇨를 극복하고 신약을 개발하는데 중요한 정보가 될 수 있음.
Ⅱ. 연구개발의 내용 및 범위
● 간장은 포도당뿐만 아니라 지방대사도 일어나는데 중요

Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성
● 전 세계적으로 제2형 당뇨의 발병은 급격한 증가추세에 있음.
● 제 2형 당뇨는 생화학적으로나 병리적으로 복잡한 성격을 띠고 있음.
● 본 연구는 제 2형 당뇨에서 증가된 지방산과 인슐린 저항성을 완화시키는 목적으로 포도당 신생합성에 관련된 유전자의 전사수준에서 발현 조절에 관한 기전을 밝히는데 목표를 둠.
● 제 2형 당뇨를 극복하고 신약을 개발하는데 중요한 정보가 될 수 있음.
Ⅱ. 연구개발의 내용 및 범위
● 간장은 포도당뿐만 아니라 지방대사도 일어나는데 중요한 조직임.
● 간장에서의 포도당 대사는 해당과정과 포도당 신생성으로 구분되며 엄격히 조절됨.
● 본 연구에서는 간장에서의 포도당신생성과 지방대사에 작용하는 전사인자를 동정하고 전사인자의 활성을 분석함.
Ⅲ. 연구개발결과
● 간장의 포도당 신생성에 관여하는 효소 G6Pase 유전자의 프로모터 부위에 PPAR 결합 부위 (PPRE)가 있음.
● PPARα가 결손된 생쥐에서 G6Pase의 식이별 발현 양상이 정상 쥐의 발현에 비해 공복시 현저히 떨어져 있음.
● 간장의 primary cultured 세포에 PPARα 리간드 처리 시 용량의존적으로 G6Pase발현이 증가됨.
● Luciferase assay기법을 이용하여 프로모터 활성화를 분석한 결과 G6Pase 프로모터의 전사 활성이 PPARα에 의해 증가됨.
● 정상쥐에서 식이별로 PPARα 항체를 이용하여 염색체 면역 침강법 (chromatin immunoprecipitation)을 수행한 결과 공복 상태에서 결합이 증가됨.
● PPARα가 결손된 생쥐에서 PPARα 항체를 이용하여 염색체 면역침강법(chromatin immunoprecipitation)을 수행하였으나 결합을 관찰하지 못함.
● 정상쥐와 제2형 당뇨모델인 db/db 생쥐에서 PPARα 항체를 이용하여 염색체 면역 침강법 (chromatin immunoprecipitation)을 수행한 결과 제 2형 당뇨모델 생쥐에서 결합이 증가됨.
Ⅳ. 연구개발결과의 활용계획
● 본 연구를 통하여 얻어진 결과를 연구 분야의 SCI급 저널에 투고하여 연구 결과를 향상시킴.
● 포도당 대사 및 지방대사와 인슐린 저항성과의 관계를 밝히는데 실마리를 제공함.

Abstract ▼

OBJECTIVE:
Glucose-6-phosphatase (G6Pase) is a key enzyme that is responsible for the production of glucose in the liver during fasting or in type 2 diabetes mellitus (T2DM). During fasting or in T2DM, peroxisome proliferator activated receptor alpha (PPARα) is activated, which may contribute to

OBJECTIVE:
Glucose-6-phosphatase (G6Pase) is a key enzyme that is responsible for the production of glucose in the liver during fasting or in type 2 diabetes mellitus (T2DM). During fasting or in T2DM, peroxisome proliferator activated receptor alpha (PPARα) is activated, which may contribute to increased hepatic glucose output. Our aim was to evaluate the mechanism by which PPARα upregulates hepatic G6Pase gene expression in fasting and T2DM states.
RESEARCH DESIGN AND METHODS:
In wild type, PPARα null and db/db mice, hepatic PPARα, G6Pase and PEPCK mRNA levels were measured in fed, fasted and refed states. The effects of PPARα ligand on the G6Pase and PEPCK gene expression were observed in primary-cultured hepatocytes. Activation of G6Pase promoter reporter and binding of PPARα to the promoter was studied using luciferase and chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay.
RESULTS:
We have identified a PPAR responsive element (PPRE) in the promoter region of the mouse G6Pase gene and we observed that G6Pase gene expression was not increased in the liver of fasting mice lacking PPARα. Treatment of Wy14,643 to primary-cultured hepatocytes increased G6Pase mRNA levels. Chromatin PPARα/RXRα G6Pase promoter
CONCLUSIONS:
PPARα is responsible for glucose production through the upregulation of hepatic G6Pase gene expression during fasting or type 2 diabetes animal models.

목차 Contents

• I. 총괄현황 ... 1
• 1. 겉표지 (앞면) ... 1
• 2. 제출문 ... 3
• 3. 보고서 요약서 ... 4
• 4. 요약문 (한글) ... 5
• 5. 요약문 (영문) ... 6
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ... 7
• 6.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 7
• 6.2. 연구성과 유형별 세부 내역 ... 8
• 7. 참여연구원 현황표 ... 11
• II. 총괄연구과제 연구결과 ... 12
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 13
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 15
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 16
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 16
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 22
• 5.1. 총괄연구개발과제의 목표달성도 ... 22
• 5.2. 관련분야 기여도 ... 23
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 23
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 23
• 7.1. 기술적 파급효과 ... 23
• 7.2. 경제‧산업적 파급효과 ... 23
• 7.3. 사회적 파급효과 ... 23
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 24
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 24
• 10. 참고문헌 ... 25