보고서 정보
주관연구기관 |
서울대학교 산학협력단 |
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2010-04 |
과제시작연도 |
2009 |
주관부처 |
보건복지가족부 Ministry for Health, Welfare and Family Affairs |
과제관리전문기관 |
한국보건산업진흥원 Korea Health Industry Development Institute |
등록번호 |
TRKO201300028676 |
과제고유번호 |
1355059846 |
사업명 |
보건의료기술연구개발 |
DB 구축일자 |
2013-09-21
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키워드 |
폐경여성.Wnt 신호계.Wnt 길항계.유전자다형성.골.postmenopausal women.Wnt signal system.Wnt antagonist.gene polymorphism.bone.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201300028676 |
초록
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연구개발의 목적 및 필요성: 한국 자연폐경여성에서 W n t 신호 경로에 관여하는 유전자 및 Wnt antagonist계 유전자중 골다공증 유전인자와 호르몬 치료에 대한 골조직의 반응도를 예측 또는 판별할 수 있는 유전인자를 발굴하는데 있음.
연구개발의내용및범위:자연폐경 후 한국여성 581명에서 Wnt 신호전달계 [Wnt, low density lipoprotein receptor-related protein (LRP)-5, frizzled(FZD)6, axin2, glycogen synthase kinase(GSK) 3β 결
연구개발의 목적 및 필요성: 한국 자연폐경여성에서 W n t 신호 경로에 관여하는 유전자 및 Wnt antagonist계 유전자중 골다공증 유전인자와 호르몬 치료에 대한 골조직의 반응도를 예측 또는 판별할 수 있는 유전인자를 발굴하는데 있음.
연구개발의내용및범위:자연폐경 후 한국여성 581명에서 Wnt 신호전달계 [Wnt, low density lipoprotein receptor-related protein (LRP)-5, frizzled(FZD)6, axin2, glycogen synthase kinase(GSK) 3β 결합단백질 (GBP), β-catenin, T cell factor]유전자내 19가지 SNP양상과 Wnt antagonist 계 [sclerostin. dickkopf (Dkk), secreted frizzled related protein(sFRP), Wnt 억제인자 1 (Wnt inhibitory factor1; WIF1] 유전자내 19가지 SNP양상을 분석하고 이런 SNP양상에 따른 요추 와 대퇴근위부에서 골밀도와 혈청내 칼슘,인, PTH, calcitonin, bone alkaline phosphatase, osteocalcin, type 1 telopeptide of C-terminal 과 혈청 및 전혈세포에서 이들의 생산사이의 연관성을 분석하였고 또한 1년간 칼슘투여와 호르몬치료를 시행한 여성에서 골밀도변화,골교체인자 등을 포함한 생화학적인자의 변화양상과 각 유전자의 SNP 양상사이의 연관성을 분석하였음.
연구개발결과: 측정돤 Wnt계 및 Wnt antagonist계 유전자내 다형성중 sFRP4 유전자내 c.958 C>A 다형성과 c.1019G>A다형성에 의한 haplotype 유전자형 AA-AA 유전자형에서 요추에서의 골밀도가 가장 낮아 골다공증의 발생 위험도가 AG-CG 유전자형에 비하여 4.8배 증가하였고 혈청 BAP, CTX농도가 가장 높았음. LRP 유전자 c266 A>G 다형성의 G 대립인자 및 c3893 C>T 다형성으로 구성된 haplotype GT 대립인자와 Dkk1 c.318A>G 다형성의 GG 유전자형 및 sFRP4 유전자내 c.958 C>A 다형성과 c.1019G>A다형성에 의한 haplotype AC-CG 유전자형에서 호르몬치료 후 비반응군의 위험도가 증가하였음. Wnt signal 계 유전자내 다형성양상(APC 유전자 c5465 T>A 다형성을 제외한)에 따른 호르몬치료전 골밀도와 혈청 생화학적 인자, 및 전혈세포에서의 OPG, sRANKL생산 및 치료후 이들의 변화율의 차이가 없었음. Dkk1 유전자의 c318A>G다형성의 AA 유전자형에서 호르몬치료 후 혈청 BAP 변화율과 전혈세포에서의 sRANKL/OPG 비의 변화율이 다른 유전자형에 비하여 유의하게 높았으며, sFRP4 유전자내 c.958 C>A다형성의 AC 유전자형에서 혈청 OPG 농도의 변화율 및 calcitonin 농도의 변화율이 가장 낮았고 sFRP4 유전자내 c.1019G>A다형성의 AA 유전자형에서 혈청 P 농도의 음성변화율이 가장 높았음. 결론적으로 한국여성에서 sFRP4 유전자내 c958G>A 다형성과 c1019 G>A 다형성이 골량에 영향을 주는 유전자이고 sFRP4의 이러한 다형성과 Dkk1 유전자 c318A>G 다형성 및 LRP 유전자 c266 A>G 다형성과 c3893 C>T 다형성의 haplotype 대립인자가 호르몬치료 후 골 반응도 예측하는데 사용될 가능성이 시사되었음.
연구개발결과의 활용계획:본 연구결과에서 도출된 Wnt 신호전달계 및 Wnt antagonist계 유전자 SNP양상이 무작위로 선택된 한국 일반대중에서 골밀도 또는 호르몬치료후 년간 골변화를 반영하는 인자인지가 확인되면 향후 이러한 인자들의 측정이 골다공증 발생위험이 있는 여성의 예측 또는 호르몬치료후 골반응도 예측에서 새로운검사법의 일원으로 사용될 수 있으며 폐경후 골다공증에대한 새로운 예방 및 관리대책의 확립과 골다공증의 새로운치료방법인 유전자요법 개발에대한 정보를 제공할 수도 있음.
Abstract
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Aims & Background: The aims of this project were to search genetic factors in Wnt signalling pathway genes and Wnt antagonist genes which may be useful in identifying Korean postmenopausal women atrisk of osteoporosis and in monitoring or predicting bone responsiveness in women taking antiresorptive
Aims & Background: The aims of this project were to search genetic factors in Wnt signalling pathway genes and Wnt antagonist genes which may be useful in identifying Korean postmenopausal women atrisk of osteoporosis and in monitoring or predicting bone responsiveness in women taking antiresorptives including hormone therapy(HT).
Contents: In 581 Korean postmenopausal women,the19 single nucleotide polymorphisms in Wnt signalling pathway genes [Wnt, low density lipoprotein receptor-related protein (LRP)-5, frizzled(FZD)6, axin2, glycogen synthase kinase(GSK) 3β binding protein (GBP), β-catenin, T cell factor] and the 19 singlenucleotide polymorphisms in Wnt antagonist genes [sclerostin. dickkopf (Dkk), secreted frizzled related protein(sFRP), Wnt inhibitory factor 1(WIF1)]were determined. Serum levels of calcium, phosphorus (P), calcitonin, parathyroidhormone (PTH), bone turn over markers such as bone alkaline phosphatase (BAP), osteocalcin(OST) ,type 1 telopeptide of C-terminal,osteoprotegerin (OPG)- soluble receptor activator of NF-kB ligand (sRANKL) and the production of these OPG,and sRANKL from whole blood cells(WBCs)and bone mineral density(BMD) were analyzed according to SNPs inWnt signalling pathway genes and Wnt antagonist genes Also the relationship among changes in BMD, circulating levels of biochemical factors and OPG-sRANKL production from whole blood cells and these SNPs were analyzed in postmenopausal women who were administered with HT for 1year.
Results:Among 38 polymorphisms in Wnt signalling pathway genes and Wnt antagonist genes measured, BMD at the lumbar spine was lower in AA-AA haplotype genotype composed by combining c.958 C>A and c.1019G>A polymorphisms in sFRP4 gene than in other haplotype genotypes. The risk for osteoporosis increased 4.8 times and serum BAP and CTX levels were the highest in this haplotype genotype. The GT haplotype allele defined by the combination of c266 A>G SNP and c3893 C>T SNP in LRP5 gene, GG genotype of Dkk1 c318 A>G polymorphism, and AC-CG haplotype genotype composed by combining c.958 C>A and c.1019G>A polymorphisms in sFRP4 gene increased a risk of non-responder after HT. No significant differences in BMD, biochemcial markers and the production of OPG and sRANKL by WBCs and their changes after HT were noted according to SNPs (except c5465 T>A polymorphism in APC gene) in Wnt signalling pathway genes were noted. The AA genotype of Dkk1 c318 A>G polymorphism showed higher percent changes in serum BAP and in the production of OPG and sRANKL by WBCs after HT than other genotypes. Changes in serum OPG and calcitonin after HT were the lowest in AC gentotype of c.958 C>A polymorphism in sFRP4 gene and negative percent change in serum P after HT was the highest in AA gentotype of c.1019 G>A polymorphism in sFRP4 gene. Inconclusion,The c.958 C>A and c.1019G>A polymorphisms in sFRP4 gene may be genetic factors which may identify Korean women at risk of osteoporosis,and the haplotype allele defined by the combination of c266 A>G SNP and c3893 C>T SNP in LRP5 gene, Dkk1 c318 A>G polymorphism, and haplotype genotype composed by combining c.958 C>A and c.1019G>A polymorphisms in sFRP4 gene may be genetic factors which may be useful in predicting bone reponsiveness after HT.
FuturePlan:Afterconfirmation of clinical usefulness of these componento fWnt signalling pathway genes and Wnt antagonist genes in predicting the risk of osteoporosis or in identifying non-responders after HT in general population and ranomly selected, it will be expected that measurement of these factors may be used to identify women at risk of osteoporosis and to predict non-responders after HT. We also expect these results to contribute in establishment of anew preventive and management strategy in postmenopausal osteoporosis and in development of new gene therapy using these factors as the molecular target.
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 목 차 ... 2
- I. 총 괄 현 황 ... 3
- 1. 겉표지 ... 4
- 2. 제출문 ... 6
- 3. 보고서 요약서 ... 7
- 4. 요약문 (한글) ... 8
- 5. 요약문 (영문) ... 9
- 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ... 11
- 7. 참여연구원 현황표 ... 15
- II. 총괄연구과제 연구결과 ... 16
- 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 17
- 2. 국내외 기술개발 현황 ... 21
- 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 21
- 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 23
- 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 72
- 6. 향후 연구성과 추진 계획(※해당되는 경우만 작성) ... 73
- 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 74
- 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 75
- 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 75
- 10. 참고문헌 ... 75
- III. 첨 부 서 류 ... 82
- 2. 실적 증빙서류 ... 89
- 3. 기타 첨부서류 ... 99
- [ 양식 3 ] 최종보고서 비공개 승인요청서 ... 100
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