초록 ▼

본 연구의 목표는 아크릴아마이드의 인체모니터링 결과를 PBPK모델에 적용하여 아크릴아마이드의 인체노출 평가를 통한 위해성 평가이다. 중요한 연구 내용은 아크릴아마이드 (AA)와 이 물질의 활성대사체인 글리시드아마이드 (GA)의 연령에 따른 인체에서의 체내동태를 예측 할 수 있는 아크릴아마이드-글리시드아마이드의 생리학적 약동학 모델 (AA-GA PBPK model)을 개발하는 것이다. 따라서, AA와 GA의 체내동태 예측이 가능한 인체 AA-GA PBPK model을 개발하기 위해 연구를 수행한 결과, 1) LC/MS/MS를 활용하여

본 연구의 목표는 아크릴아마이드의 인체모니터링 결과를 PBPK모델에 적용하여 아크릴아마이드의 인체노출 평가를 통한 위해성 평가이다. 중요한 연구 내용은 아크릴아마이드 (AA)와 이 물질의 활성대사체인 글리시드아마이드 (GA)의 연령에 따른 인체에서의 체내동태를 예측 할 수 있는 아크릴아마이드-글리시드아마이드의 생리학적 약동학 모델 (AA-GA PBPK model)을 개발하는 것이다. 따라서, AA와 GA의 체내동태 예측이 가능한 인체 AA-GA PBPK model을 개발하기 위해 연구를 수행한 결과, 1) LC/MS/MS를 활용하여 생체시료내 AA과 GA의 동시정량법을 개발하였으며 정량한계는 AA이 5 ng/ml 그리고 GA이 10 ng/ml 이었으며, 2) GA을 랫트에 단회정맥투여 (2 mg/kg) 와 반복정맥투여 (1 mg/kg, τ = 2 hr)한 후 혈중농도-시간곡선, 조직분포, 뇨중 배설도를 확인하였으며, 3) AA을 랫트에 단회정맥투여 (1, 2, 4 mg/kg), 단회경구투여 (2 mg/kg) 그리고 반복정맥투여 (1 mg/kg, τ = 2 hr)한 후 AA과 GA의 혈중농도-시간곡선, 조직분포, 뇨중 배설도를 확인하였으며, 4) 연령별 AA의 체내동태 차이를 확인하기 위해 다양한 주령의 랫트에 AA을 정맥 (6, 8, 10 주령, 2 mg/kg)과 경구 (5, 8 주령, 2 mg/kg) 로 투여한 후 체내동태의 차이를 확인하였으며, 연령의 증가에 따라 AA에서 GA으로의 대사가 증가하는 경향을 나타내었고, 5) 랫트를 대상으로 하는 AA-GA PBPK 모델을 개발하였으며, 6) 랫트 모델로부터 inter-species scaling 방법을 활용하여 연령별 인체에서의 AA과 GA의 체내동태 예측이 가능한 인체 AA-GA PBPK 모델을 개발하였으며, 7) 개발된 PBPK모델을 이용하여 우리나라 사람에서 AA의 외적 노출량을 산출하였다. AA의 외적노출도 평가 결과 3-18세에서 노출의 평균 범위는 0.6– 1.13 μg/kg이었으며, 노출역(margin of exposure)는 239-450으로 우리나라 사람에서 노출 수준은 안전한 것으로 사료된다.

Abstract ▼

The aim of current study is to assess the risk of acrylamide (AA) through exposure assessment of Koreans using PBPK modeling and biomonitoring data. Major part of this project is to develop PBPK model for AA and its major metabolite, glycidamide (GA) and predict internal and external dosimetry accor

The aim of current study is to assess the risk of acrylamide (AA) through exposure assessment of Koreans using PBPK modeling and biomonitoring data. Major part of this project is to develop PBPK model for AA and its major metabolite, glycidamide (GA) and predict internal and external dosimetry according to aging in Korean population. We resulted in 1) development of simultaneous method for determination of AA and GA in biological matrices such as blood, urine, tissues, etc using LC/MS/MS, 2) pharmacokinetic characteristics of AA and GA through single iv (AA: 1, 2, 4 mg/kg; GA: 2 mg/kg) and
repeated iv (AA: 1 mg/kg, τ = 2 hr; GA: 1 mg/kg, τ = 2 hr) in rats, 3) age-dependent PK characteristics in iv (6, 8, 10 weeks, 2 mg/kg) and po (5, 8 weeks, 2 mg/kg) and increased metabolism AA to GA by aging, 4) development of rat’s PBPK model, 5)
development of human PBPK model using inter-species scaling of rat’s model, 6) prediction of external exposure of AA using human PBPK model. External exposure of AA was ranged 0.6– 1.13 μg/kg for 3-18 years of Koreans and margin of exposure was
estimated 239-450. Therefore, it is suggested that the exposure of AA should be safe in current Korean young population.

목차 Contents

• 용역연구개발과제 최종보고서 ... 1
• 표지 ... 2
• 제출문 ... 4
• 목차 ... 5
• Table 목차 ... 6
• Figure 목차 ... 13
• I. 총괄연구개발과제 요약문 ... 24
• 국문요약문 ... 24
• Summary ... 26
• II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 28
• 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 28
• 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 48
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 73
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 177
• 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 179
• III. 제1세부연구개발과제 연구결과: PBPK모델을 이용한 한국인의 식이섭취와 뇨 중 아크릴아마이드의 상관성 연구 ... 180
• 제1세부 연구개발과제 요약문 ... 181
• 제2장 세부연구개발과제의 연구목적 ... 183
• 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 185
• 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 199
• 제5장 세부 참고문헌 ... 254
• IV. 제2세부연구개발과제 연구결과: 아크릴아마이드의 Physiologically-Based Pharmacokinetic(PBPK ) 모델의 개발 ... 256
• 제2세부 연구개발과제 요약문 ... 257
• 제2장 세부연구개발과제의 연구목적 ... 259
• 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 261
• 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 272
• 제5장 세부 참고문헌 ... 326